LE MARCHE DU TRAITEMENT DE LA NASH, NOUVELLE APPROCHE !

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L’ESTIMATION SEGMENTEE DU MARCHE DU TRAITEMENT DE LA NASH

Apres plusieurs semaines et de nombreuses news, il m’a semblé nécessaire de reprendre complètement l’évaluation du marché du traitement de la NASH avec un nouveau regard intégrant la segmentation de ce marché, sa dynamique et les parts respectives que peuvent espérer les concurrents les plus avancés.

Nous nous concentrerons sur les marchés nord-américain et européen dans un premier temps.

La prévalence de la NASH est toujours débattue, selon les interlocuteurs elle va de 5% à 17% de la population des pays industrialisés. Les laboratoires les plus en pointe sur le sujet (Intercept et Genfit) font état dans leurs communications, d’une prévalence consensuelle de 12%, Gilead parle de 10% a 20%, Le NIDDK lui, se réfère toujours à un document datant de 2006 faisant état d’une prévalence située entre 3 et 5%. La FDA a de son coté évoqué une prévalence située entre 12 et 17%.

La fourchette est large, j’ai tendance à penser que les laboratoires sont généralement optimistes sur la taille du marché qu’ils ciblent dans leurs communications vers les investisseurs. Toutefois, l’évaluation basse du NIDDK date de bientôt 10 ans et n’a toujours pas été révisée à la lumière des dernières études.

Pour évaluer de manière prudente le marché, j’ai choisi de partir d’une prévalence intermédiaire que j’évalue à ¼ des patients atteints de NAFLD (31%), selon les études publiées, soit une prévalence de NASH d’environ 7,5% de la population adulte.

Cette population n’est pas homogène, l’ensemble des NASH n’étant pas forcément de même nature. Il existe des NASH fortement liées à l’obésité, d’autres pas. Certaines sont associées à un risque cardio-vasculaire identifié, d’autres à un diabète de type 2.

Certaines sont associées à une combinaison de ces 3 facteurs et corrélées à une typologie génétique. Il est important de bien comprendre cela car les médicaments en développement ne ciblent pas l’ensemble de ces typologies mais vont être efficaces seulement sur un ou plusieurs segments.

Par ailleurs la NASH est considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique pour lequel les traitements actuels sont limités.

La NASH est une maladie silencieuse car elle n’a pas de symptômes clairs pendant une grande partie de son évolution et ne devient apparente qu’à l’apparition des symptômes liés aux pathologies qu’elle engendre comme la fibrose hépatique.

C’est pourquoi ce qui est présenté par les laboratoires comme un traitement de la NASH n’est souvent qu’un traitement d’un facteur ou de plusieurs symptômes de celle-ci.

Cela complique d’autant plus l’analyse du marché potentiel car il faut trier entre les laboratoires dont la molécule cible spécifiquement l’accumulation de la graisse dans le foie (ce qui n’est pas encore une NASH mais une NAFL pouvant potentiellement évoluer vers une NASH), ceux qui visent la cirrhose du foie et les fibroses avancées qui ne sont pas non plus le traitement de la NASH mais les conséquences de celle-ci, et les « pure NASH players » qui s’attaquent réellement au dérèglement métabolique et hépatique qui est la caractéristique principale de la NASH.

A ce sujet vous pouvez lire mon article  -NASH ! STRATEGIES DE TRAITEMENT ET COMPETITION-

Il convient donc de ne pas écarter de l’étude du marché potentiel les « NASH side players » ciblant l’amont et l’aval de la pathologie car si on les écarte,  il ne restera que très peu de sociétés sur le marché étudié si ce n’est qu’une seule. 

La fibrose hépatique est un des paramètres les plus surveillés chez les patients NASH bien que la mortalité que génère l’évolution vers la fibrose soit très largement inférieure à celle liée à l’augmentation du risque cardiovasculaire.

Cela est assez compréhensible car il est plus facile de se concentrer lors des recherches cliniques sur un facteur objectivement mesurable dans un délai relativement court comme l’avancement de la fibrose plutôt qu’une conséquence multi factorielle dont on n’a pas encore bien compris le mécanisme comme l’augmentation du risque cardio vasculaire.

Il est en effet assez simple, en se basant sur des observations histologiques, de classer les patients selon l’avancement de leur fibrose hépatique sur une échelle de F0 à F4,  F0 signifiant pas de fibrose et F4 une cirrhose.

Des sociétés comme GILEAD et son simtuzumab ou GALECTIN concentrent ainsi leurs études sur des patients ayant une fibrose avancée (F3) ou une cirrhose (F4) issue de la NASH. Ces sociétés se classent elles-mêmes comme pouvant soigner la NASH mais dans les faits elles ne ciblent que les symptômes des phases terminales.

Une sous-segmentation du marché intégrant les différents stades de fibrose est donc nécessaire pour pouvoir prendre en compte la typologie spécifique de ces cibles.

J’ai donc essayé de segmenter le marché ainsi

  • Les patients ayant une NAFLD ou une NASH avec un NAS score réparti entre 3 et 8
  • Les patients ayant un risque cardio-vasculaire avéré ou pas
  • Les patients ayant un diabète de type 2 ou pas
  • Les patients répartis selon leur score de fibrose entre F0 et F4

 

Cette segmentation ambitieuse ventile le marché de la NASH en 140 segments ce qui est difficile à représenter.

Il faut essayer d’évaluer la prévalence de ces 140 segments dans la population adulte ce qui n’est pas facile car aucune étude à ce jour n’a atteint ce degré de précision.

J’ai procédé de manière empirique avec les seuls éléments que j’ai pu trouver.

Au-delà des nombreux articles ayant chacun des statistiques et ventilations de patients parfois contradictoires, il existe une base, celle de l’étude FLINT, et celle de l’étude PIVENS, qui bien que réduites peuvent déjà donner un profil de prévalences sur des patients sélectionnés ayant une NASH.

Sur une base de population ayant une NAFL avec une prévalence de 31%  dont un quart auraient une NASH, on peut extraire de l’étude FLINT une segmentation des scores de fibrose.

Mais comme le recrutement de FLINT écartait les cirrhoses, il faut récupérer le taux de cirrhose dans la population NASH sans une autre étude et ventiler les pourcentages de scores de fibrose sur le reste de la population.

Une fois cela fait, nous avons une répartition des scores de fibrose sur la globalité de l’échantillon NASH avec un NAS >=4.

Il existe une autre étude publiée qui ventile les scores de fibrose entre les NAS <= 4 et ceux >4 et qui montre que la fibrose progresse statistiquement avec l’aggravation de la maladie. 

Cette corrélation est plus forte (avec la progression de l’inflammation et du ballooning) que celle de la stéatose, ce qui est logique, mais il aurait fallu encore subdiviser la segmentation en 3, ce qui aurait alourdi l’exercice au-delà du raisonnable. 

Il a donc fallu, de manière un peu empirique, remplir les cases afin que, tout en tenant compte de la segmentation horizontale de la population NASH (score NAS) et verticale (score de fibrose),  l’ensemble soit cohérent sur les deux axes et reflète une progression de la fibrose chez les patients les plus atteints. 

Cette méthode de ventilation est donc partiellement empirique mais cohérente par ligne et par colonne avec les ratios de la population de FLINT.

Il faut aussi bien considérer ce qui relève de l’important et de l’accessoire dans les segmentations retenues. Par exemple, la segmentation du risque cardio-vasculaire n’a d’intérêt que parce que certaines sociétés (INTERCEPT en particulier) ont du écarter du recrutement de leur phase 3 les patients ayant un risque cardio-vasculaire spécifique et les patients ayant un taux de LDL élevé non maitrisé ce qui leur ferme une grande partie du marché.

De même, les sociétés ayant des produits augmentant l’insulino-résistance ne devraient pas être prescrits aux patients ayant un diabète de type 2. A contrario certains médicaments ne semblent être efficaces que sur les patients ayant un diabète de type 2 (voir étude FLINT)

Pour évaluer cette prévalence j’étais parti sur un taux de 55% de patients NASH ayant un risque cardiovasculaire mais aucune étude sérieuse ne vient corroborer ce point.

Les chiffres circulant et en particulier le sondage fait par l’analyste financier de Morgan Stanley fixaient ce chiffre au-dessus de 50%.

Pour le taux de diabète je m’étais appuyé sur la prévalence du diabète de 53% dans la population NASH recrutée pour l’étude FLINT d’INTERCEPT à défaut d’autres éléments. Depuis on a appris que la prévalence du diabète au sein des patients recrutés dans l’étude GOLDEN de GENFIT n’était que de 40 %. On peut donc faire évoluer ce chiffre en faisant une moyenne entre les deux études et fixant la prévalence supposée du diabète au sein de la population NASH à 46%. Ce chiffre devrait évoluer vers le haut à mon avis au fur et à mesure de la publication d’autres études.

La ventilation recalculée de la prévalence dans la population adulte donne un tableau empirique, mais cohérent avec les études connues à ce jour, de la prévalence par segment de marché.

 

Pour continuer dans la logique d’évaluation du marché, il faut faire intervenir un second paramètre, qui, lui aussi, a un côté empirique: le taux de soins.

L’annonce par GENFIT de la mise au point d’une technique de diagnostic par bio-marqueurs change fortement le taux de dépistage prévisionnel de la maladie. Cette méthode de diagnostic par bio-marqueur compagnon permet d’identifier avec une simple prise de sang les patients ayant une NASH et susceptibles de répondre au traitement compagnon

On ne sait pas encore si GENFIT pense élargir rapidement le champ d’application de son système de test au dépistage des répondeurs à d’autres molécules que l’ELAFIBRANOR, mais ce serait logique.

Le coût de ce test n’est pas encore connu mais il repose essentiellement sur le dosage de deux micro RNA et d’autres paramètres plus classiques, le tout analysé par un algorithme breveté.

Le dosage des micro RNA exigeait, il y a encore peu de temps, des séquençages longs et couteux mais il est devenu très  accessible depuis la mise au point de techniques de tag des séquences moléculaires qui peuvent être lues alors par de simples cytomètres. (voir le site http://www.fireflybio.com)

Le coût du diagnostic devrait donc se réduire à quelques centaines de dollars au début de sa commercialisation pour rapidement descendre sous 100 $ ce qui le rend très adapté à un dépistage de masse.

De ce fait il devient compliqué d’évaluer de manière globale le taux de soins de la NASH car il va évoluer pour chaque médicament selon l’existence d’un diagnostic compagnon ou pas.

La méthode employée au final sera donc d’évaluer un taux moyen estimé de soins pour chaque segment afin de pouvoir évaluer le nombre de patients prévisibles respectifs dans le cas général.

Dans le cas où le candidat médicament serait associé à un diagnostic compagnon, ce taux serait adapté avec le taux évalué de répondeur dans la population de malades, ce qui réduira automatiquement la base de patients ciblés mais par contre, avec un taux de soins fortement augmenté du fait de la facilité du diagnostic, l’un compensant l’autre

On quitte donc l’évaluation globale du marché associé à une part de marché et on rentre bien dans l’évaluation spécifique du marché de chaque candidat médicament. Ce faisant on ne fait que se rapprocher de ce qui est en train de devenir la règle en médecine, des médicaments beaucoup plus ciblés associées à des techniques de diagnostic et un contrôle de l’efficacité personnalisés.

Toutefois, à part le laboratoire GENFIT, aucun autre candidat médicament n’a encore annoncé de méthode de diagnostic compagnon. L’analyse globale du marché reste donc encore la règle pour ces candidats médicaments. 

Il va de soi qu’un patient déjà suivi pour un risque CV ou du diabète a plus de chance d’être dépisté et soigné qu’un autre. De même, plus la pathologie progresse, plus les signes cliniques deviennent importants et induisent un taux de diagnostic plus élevé (la cirrhose ayant le taux de soins le plus élevé).

A contrario, une NAFLD ou un NASH NAS 3 silencieux chez un patient sans risque cardio-vasculaire avéré ni diabète a peu de chance d’être dépisté par un médecin lors d’une visite de routine

Le tableau suivant essaye de tenir compte de ces points en proposant un taux de soins par segment situé entre 2% et 60% ce qui est très prudent. A titre d’exemple le taux de soins du diabète en France (patients traités/ sur prévalence des malades) est de 76% !!

 

 


La troisième composante qu’on doit évaluer pour pouvoir présenter une approche segmentée du marché est le coût annuel du traitement prévisionnel.

La logique adoptée ici est que le coût acceptable pour le traitement pour des patients en détresse comme ceux ayant une cirrhose est bien plus élevé que le coût acceptable d’un traitement chronique d’une maladie silencieuse.

Mais dans le cas des maladies avancées il faut comparer le coût du traitement avec le coût de l’intervention ultime qui est une transplantation hépatique estimée en 2014 à  739 000 $ 



Malgré cela le coût estimé du traitement a été baissés par rapport à ma première analyse du fait des polémiques récentes liées aux coûts des traitements médicaux. Ils sont maintenant tres conservaturs 

On sent bien que les politiques et organismes financeurs deviennent très vigilants sur ce point et comme l’objectif de cette analyse n’est pas de s’appuyer sur une vision optimiste mais une vision réaliste des choses, il convient donc de rester prudent sur le prix potentiel des traitements.

 

Une fois l’ensemble de ces tableaux combinés on peut calculer une estimation de la taille du marché global annuel du traitement de la NASH et sa segmentation sur une population globale de 600 000 000 d’adultes, soit les USA et les 8 pays principaux d’Europe.

 

Cette estimation s’applique à un marché annuel établi de 35 milliards de $ que l’on peut évaluer à partir de 2022-2023 environ, or l’absence actuelle de diagnostic facile, cumulée à une absence de traitement autorisé fait qu’aujourd’hui ce marché n’existe pas et ne devrait pas exister avant 2019. 


Les éléments que l’on peut extraire de cette première segmentation sont les suivants:









LA SEGMENTATION TEMPORELLE

Les candidats médicament sont à des phases très différentes de recherche clinique et leur potentielle mise sur le marché va s’étaler dans le temps. Par ailleurs ils ne couvrent pas les mêmes segments de marché.

Comment l’arrivée progressive des médicaments sur les différents segments de marché va-t-elle impacter la concurrence et les parts de marché potentielles respectives entre les médicaments.

Une approche de modélisation dynamique de ce marché est possible mais elle nécessite de nombreux calculs et reste très empirique du fait du grand nombre d’inconnues

Comment évaluer l’évolution de ce marché dans le temps.

On ne peut préjuger du succès ou pas de chaque molécule. Nous prendrons donc le parti de considérer que les 6 molécules les plus avancées atteindront le marché.

De même préjuger des parts de marché respectives au sein de chaque segment est complexe, toutefois on peut imaginer une prime de 10% de part de marché au premier arrivant sur le segment.

Un évaluation des dates d’arrivées sur le marché de ces 6 médicaments s’appuie sur le tableau suivant


Mon objectif est de réaliser ce calcul sur chacun des 140 segments, pour chaque trimestre entre l’arrivée du premier laboratoire sur le marché début 2019 et fin 2022 où l’ensemble des six  laboratoires seront théoriquement présents sur le marché. (ICPT,GNFT,GILD,GLMD,TBRA,GALT)

Commentaire : depuis la rédaction de cet article en Octobre 2015, le calendrier des differentes biotechs s’est affiné et il faut plutot compter sur une mise sur le marché  fin 2019 soit environ un an de décalage avec l’estimation initiale. Les graphes ci-dessous restent valables mais il faut décaler les dates d’une année.


Cela fait 12 trimestres à étudier pour six médicaments et 140 segments soit un ensemble de 10080 résultats à calculer.

Ce calcul fait, on devrait pouvoir calculer un chiffre d’affaire total prévisionnel de chaque médicament par trimestre, ce qui, bien évidemment ne sera qu’une projection indicative vu le nombre de postulats utilisés au départ.

pour completer et tenir compte du fait que nous sommes sur un marché vierge qui necessite le développement des outils de diagnostic et une prise de conscience du monde médical qui ne se fera pas en un jour,  L’évolution progressive du marché global de la NASH à été prise en compte à l’aide du tableau suivant


le marché etant considéré comme mature à partir de début 2024

les premiers résultats de projections par année sans prime au premier


 

 et par trimestres sans prime au premier




Ces tableaux sont à comparer avec celui publié dans Nature à l’automne 2016


NatureProjections



Plus il y aura de médicaments sur le marché plus ce dernier sera partagé entre les acteurs. Cette dernière approche ne tient pas compte de l’efficacité relative de chaque molécule qui devrait bien évidemment impacter la prescription.

Tous les postulats utilisés sont bien evidemment contestables et peuvent être pondérés par le lecteur.


NOUVEAU ! Une analyse plus complete sur la base d’une prévalence modifiée, intégrant 15 candidats médicaments et se projetant jusqu’ en 2027 est disponible en suivant ce lien




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