CE QUE L’ON SAIT SUR LA NASH

Précédent
horizontal-162952 1280



ETAT DES LIEUX

Tous les spécialistes s’entendent pour constater une évolution fulgurante de cette pathologie, la prévalence de la maladie dans les pays industrialisés étant actuellement évaluée entre 5 et 17% selon les études, mais, tous ne sont pas forcément d’accord sur sa définition exacte et sur les seuils à prendre en compte pour identifier formellement la maladie. Par ailleurs, il y a débat sur le protocole à suivre pour le diagnostic. En effet, le dépistage à grande échelle que souhaiteraient certains et qui permettrait de suivre plus finement l’évolution de la maladie se heurte à un principe simple: pourquoi dépister une maladie sans traitement ?

Par ailleurs, les causes de la maladie, même si elles sont corrélées fortement à l’obésité et à la consommation excessive de sucre sont, comme souvent dans les maladies métaboliques, multi factorielles. Des prédispositions génétiques ou EPI génétiques sont manifestes et certaines ethnies comme les hispaniques y sont manifestement plus exposés.

De même, les conséquences en termes de morbidité de la maladie sont encore mal comprises, les maladies cardio-vasculaires semblent être de loin la première cause de décès de la population atteinte de NASH sans qu’il soit formellement établi que ces dernières soient une conséquence directe de la maladie ou celles d’un terrain clinique commun.

Au vu des dernières études publiées, il semblerait que la vérité soit entre les deux. Le terrain propice à la mise en place de la NASH est manifestement aussi propice à la survenue de maladies cardio-vasculaires, ce qui peut expliquer une corrélation. Mais en ce qui concerne l’artériosclérose, il semblerait que les dérèglements métaboliques induits par la NASH aient aussi un effet direct sur l’augmentation des dépôts coronariens, ce qui augmente le risque d’accidents cardio-vasculaires.  

La fibrose hépatique et son stade ultime qu’est la cirrhose est une des autres conséquences bien documentée de la maladie: cette dernière peut conduire à un arrêt des fonctions du foie qui oblige à une greffe ou conduire à un cancer du foie, processus bien connu déjà pour les cirrhoses virales ou alcooliques.

Mais,  là aussi ce mécanisme n’est pas le seul: il semblerait que 40% des patients ayant une NASH et développant un cancer du foie n’aient pas de cirrhose. Il y aurait donc un mécanisme non élucidé propre à la NASH qui conduit au cancer en sautant la case fibrose

    


MECANISMES ET DIAGNOSTIC

Pour essayer de traduire ce que j’ai compris de la maladie et de ses mécanismes (je rappelle que je ne suis ni chercheur ni médecin) je vais rapidement résumer le mécanisme de la maladie tel que je l’ai compris.

Suite à un certain nombre de facteurs, environnementaux, génétiques, nutritionnels,  une partie importante de la population mondiale s’est mise à développer ce que l’on appelle un NAFLD (Non alcoholic fatty Liver disease), un foie gras qui fatigue les cellules hépatiques et dérègle le métabolisme du foie. Cette maladie est clairement associée à une augmentation sensible du risque cardio-vasculaire.

Prevalence estimée de la NAFLD dans le monde


Parmi ces patients, un pourcentage de ceux-ci développe une pathologie plus avancée, la NASH (Nonalcoholic steatohepatitis). Cette pathologie est la conséquence d’une inflammation des cellules du foie due au stress induit par la  NAFLD. Cette inflammation conduit à une dégénérescence des cellules du foie (ballooning), à une inflammation portale puis dans un second temps à une fibrose qui n’est que l’apparition d’un tissu cicatriciel remplaçant les cellules hépatiques mortes. Cette fibrose augmentant, on peut arriver à un stade quasi irréversible où le tissu cicatriciel occupe une place telle dans le foie que ce dernier ne peut plus fonctionner correctement: c’est la cirrhose qui implique un très mauvais pronostic.

Il est très important de constater que l’on a affaire à une cascade de conséquences d’une même maladie qui commence par le NAFLD et que les aggravations sont liées à une évolution du stade précédent.

NAFLD -> NASH -> Fibrose -> Cirrhose

Un autre facteur non décrit ici est le lien intime entre les pathologies décrites et le diabète de type 2 qui peut être une des causes de l’accumulation de graisse dans le foie mais aussi une des conséquence de l’augmentation de l’insulino-résistance des tissus induite par le dérèglement métabolique du foie lié au NASH.

On tombe alors dans un cercle vicieux où le diabète aggrave le NASH qui aggrave lui-même le diabète... C’est la complexité du syndrome métabolique dans toute sa splendeur.

Pour essayer de définir à partir de quand une NAFLD se transforme en NASH, un système de score a été proposé, le NAS Score  (il est à noter que ce système de score a été établi pour des patients non traités).

Ce score est basé sur une analyse histologique d’une biopsie de foie étudiée au microscope. Lors de cette analyse, trois paramètres  sont pris en compte :

·       La stéatose sur un score de 0 à 3,  ce score étant lui-même calculé par un pourcentage de la zone touchée

·       La lobular inflammation sur un score de 0 à 3, ce score étant lui-même calculé par un pourcentage de la zone touchée

·       Le ballooning (dégénérescence cellulaire) sur un score de 0 à 2, ce score lui-même  calculé par un pourcentage de la zone touchée

 Le NAS score est la somme de ces 3 scores (composantes) et peut donc se situer entre 0 (pas de maladie) et 8 (foie totalement atteint). Pour que l’on considère qu’il y a une NASH il faut que le score soit supérieur ou égal à 3 avec un score supérieur ou égal à 1 dans chacune de ses 3 composantes. 




Ce système de score n’est pas parfait : au vu des dernières études, son inventeur interrogé  à Paris lors du dernier symposium NASH sur ce qu’il faudrait surveiller en priorité pour  qualifier la NASH a répondu : le ballooning et l’inflammation portale. Or seul un de ces critères est pris en compte directement dans le NAS Score.


Cela semble logique. Manifestement la stéatose est un prérequis pour une NASH, mais comme elle est commune au stade précédent qu’est le NAFLD, ce n’est pas un critère discriminant entre une NAFLD et une NASH.

Le ballooning (ou dégénérescence cellulaire) semble être un des critères centraux marqueurs de la maladie.

L’inflammation portale ne semble pas systématiquement corrélée à l’inflammation lobulaire selon certaines études que j’ai pu trouver. Elle est le signe d’une phase avancée de la maladie et devrait donc être surveillée spécifiquement.

Lors du congrès de l’AASDSL de mi novembre 2015, cette évolution de la définition de la NASH a été confirmé, définition qui se limite à examiner les scores de balloning et d’inflammation.

Une NASH est dès lors caractérisée par :

un score de ballooning >0

un score d’inflammation >1




Une des conséquences de la NASH est l’apparition d’une fibrose hépatique qui elle-même est mesurée par un score (fibrosis score) qui va de F0 (pas de fibrose) à F4 (cirrhose).

Les meilleures explications du mécanisme du NASH (en tout cas les plus graphiques) sont sur le site de Tobira therapeutics  et reprises ci-dessous.

what is NASH


mechanisms of NASH


(The two graphics are extracted from the Tobira Therapeutics web site)



STRATEGIES DE TRAITEMENT

L’ensemble de ces éléments définit les attentes de la communauté scientifique en ce qui concerne le médicament attendu

Pour récapituler, la  chaine de pathologie de la NASH et ses conséquences peut s’analyser (en simplifé) ainsi     

    


Au vu de ce schéma on peut établir le profil du médicament idéal :

·       il doit agir au plus tôt dans la chaine, chacun des maillons étant une complication du maillon précédent.

·       il ne doit pas aggraver les risques corrélés à la pathologie (maladies CV, diabète)

·       sur les patients n’ayant pas de fibrose il doit bloquer l’évolution vers la fibrose

·       sur les patients les plus atteints il doit stopper les causes de l’évolution de la fibrose pour permettre au foie de se réparer et de faire régresser la fibrose

Or, si l’on a bien compris le mécanisme précédemment décrit, l’idéal serait bien sûr de :

1.     Faire régresser la NAFLD  et ce avec une modification des habitudes alimentaires et de l’exercice.

2.     Une fois la NASH diagnostiquée, agir sur l’ensemble des paramètres métaboliques pour supprimer l’inflammation induite par la NAFLD.

Logiquement le reste devrait suivre car l’arrêt de l’inflammation va stopper la dégénérescence cellulaire qui de ce fait n’induira plus de tissus cicatriciels donc plus de fibrose.

Pour soutenir ce dernier point, dans un article paru en avril 2015 dans le ‘Journal of Hepatology’  « Current efforts and trends in the treatment of NASH » rédigé par  Vlad Ratziu, Zachary Goodman, Arun Sanyal  - on peut lire :

« An ideal drug candidate for NASH should reduce hepatic inflammation and liver cell injury, should correct the underlying insulin resistance and should have antifibrotic effects. However, primarily ‘‘anti-NASH’’ drugs that have no direct antifibrotic effect could, theoretically, result in a subsequent reduction of fibrosis if a sustained resolution of NASH is achieved. »

La réversion de la fibrose devrait donc être un effet indirect du succès du traitement sans besoin que le traitement ait un effet antifibrotique direct.

La polémique sur la nécessité ou pas d’avoir un médicament ciblé pour faire régresser la fibrose me semble donc bien inutile, sauf dans le cas d’une fibrose entretenue par d’autres raisons que la NASH : soigner la NASH devrait mécaniquement stopper puis faire régresser la fibrose alors que l’inverse n’est pas vrai.

Ce mécanisme idéal est bien sûr extrêmement complexe car le métabolisme humain est un équilibre fragile avec de nombreux paramètres, donc cela ne marchera pas forcément pour toutes les formes de pathologies, mais on peut imaginer que dans ces grandes lignes cela devrait fonctionner    

Pour compléter cette lecture, un article scientifique en francais plus complet mérite d’etre lu. Vous le trouverez  ici :

http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/nafld-nash-french-2012.pdf


Voici une tres bonne  vidéo presentant la NASH issue du Nash Education Program







WWW.NASHBIOTECHS.COM  -  Copyright G DIVRY 2015-2016  - Contact and TERMS OF USE