UNE TRADUCTION PARTIELLE DES RESULTATS DE L’ETUDE GOLDEN PARUS DANS GASTROENTEROLOGY

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Cette traduction approximative, partielle et rapide de l’article initial peut permettre d’appréhender le positivisme des scientifiques sur l'Elafibranor ..Je ne saurai garantir la fidelité de la traduction partielle et la traduction peut comporter des contresens il convient à chacun de consulter l’article original pour s’assurer du respect du texte 

Please cite this article as: Ratziu V, Harrison S, Francque S, Bedossa P, Lehert P, Serfaty L, Romero- Gomez M, Boursier J, Abdelmalek M, Caldwell S, Drenth J, Anstee Q, Hum D, Hanf R, Roudot A, Megnien S, Staels B, Sanyal A, on behalf of the GOLDEN505 investigator study group, Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-activated Receptor-α and -δ, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening, Gastroenterology (2016), doi: 10.1053/j.gastro.2016.01.038. 

INTRODUCTION

De toutes les maladies chroniques du foie, la stéatohépatite non alcoolique (NASH) est de plus en plus préoccupante, car elle est très répandue, potentiellement grave et sans thérapie approuvée. NASH définit un sous-groupe de la maladie du foie gras non alcoolique où stéatose hépatique co-existe avec une lésion des cellules hépatiques (apoptose des hépatocytes ballooning), et l'inflammation 1. Il se produit en association étroite avec l'embonpoint / obésité, le diabète de type 2 et les conditions cardio-métaboliques qui définissent le syndrome métabolique 2. en raison de la prévalence de ces comorbidités, NASH apparaît comme la maladie la plus commune chronique du foie.

La NASH favorise la fibrose du foie et certains patients évoluent vers des maladies hépatiques graves, y compris la cirrhose, l'insuffisance hépatique, HCC ou exiger la transplantation de foie 3, 4. la mortalité liée au foie est augmenté de dix fois chez les patients NASH par rapport à la population générale 5. Cependant, la stéatohépatite non alcoolique est aussi une maladie multi-système qui pourrait aggraver la résistance à l'insuline, le syndrome métabolique et l'état inflammatoire systémique 6. par conséquent, les patients NASH ont également un taux accru d'événements cardiovasculaires et la néoplasie. Ces deux dernières conditions portent le plus lourd tribut en termes de mortalité, la principale cause de décès étant d'événements cardiovasculaires.

Les récepteurs Peroxisome activés par les proliférateurs (PPAR) sont des récepteurs nucléaires jouent un rôle clé dans les processus cellulaires régulant l'homéostasie métabolique, immuno-inflammation et la différentiation.

Les PPARy agonistes ont démontré une efficacité dans l'amélioration de l'histologie dans NASH, mais les effets secondaires tels que l'insuffisance cardiaque congestive, oedème périphérique, les fractures osseuses et le gain de poids limitent sévèrement leur prescription et d'acceptation thérapies à long terme. 

Le PPARa est exprimé le plus en évidence dans le foie et est activé par les fibrates hypolipidémiques. 

Le PPARa contrôle le flux de lipides dans le foie en modulant le transport des acides gras et de β-oxydation tout en améliorant les lipides plasmatiques en diminuant les triglycérides et augmenter le HDL-cholestérol.

De plus, l'activation de PPARa inhibe gènes inflammatoires induites par NF-kB et réduit l'expression des gènes de réponse de phase aiguë.

Le PPARÔ (également appelé PPARß) régule le métabolisme dans le foie et les tissus périphériques. 

Les agonistes de PPARô améliorent le transport des acides gras et l'oxydation, augmentent les niveaux de HDL, et à améliorer l'homéostase du glucose en améliorant la sensibilité à l'insuline et l'inhibition de la production hépatique de glucose. Surtout, PPARÔ exerce des activités anti-inflammatoires dans les macrophages et les cellules de Kupffer.

 Elafibranor (GFT505) est un dual PPAR / δ agoniste qui a démontré son efficacité dans des modèles de maladie de NAFLD / NASH et la fibrose du foie 16.

Elafibranor confère une protection du foie en agissant sur plusieurs voies impliquées dans la NASH pathogenèse, ce qui réduit la stéatose, l'inflammation et la fibrose. Dans les essais de phase 2a dans dyslipidémiques, pré-diabétique et diabétiques de type 2, elafibranor constamment amélioré les lipides plasmatiques et l'homéostasie du glucose, la résistance périphérique à l'insuline et hépatique, et les marqueurs inflammatoires du foie réduit.

Cette étude de phase II a été menée pour évaluer l'efficacité de l’Elafibranor sur la NASH dans une étude clinique internationale randomisée, contrôlée par placebo, multicentrique, de 1 an.

 

 

MÉTHODE

  

Design de l’étude.

 

Cette étude internationale, multicentrique, étude randomisée contre placebo testé elafibranor à la dose de 80 mg et de 120 mg une fois par jour par rapport au placebo pendant 52 semaines et a été réalisée à 56 sites, 19 aux États-Unis et 37 dans 8 pays européens. L'étude avait une conception décalée comme demandé par les organismes de réglementation pour tester la sécurité des elafibranor sur une période de 6 mois à la dose la plus faible avant d'exposer les patients pendant un an la dose la plus élevée. Pendant la première phase de recrutement, 172 patients ont été examinés entre Septembre 2012 et Juin 2013 pour le traitement avec 80 mg / j de elafibranor ou un placebo (allocation 2: 1). La deuxième période de recrutement à la dose de 120 mg / j commencé en Juillet 2013, lorsque 179 patients ont été examinés en 1 semaine. La randomisation de cette deuxième cohorte a commencé en Octobre 2013 (attribution de 120mg elafibranor ou un placebo dans un ratio de 2: 1), après l'approbation inconditionnelle de la Commission de surveillance des données et de la sécurité indépendant "Le protocole d'étude clinique a été approuvé dans tous les pays par les autorités nationales. et les comités d'éthique. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit. Tous les auteurs ont eu accès aux données de l'étude et ont approuvé et ont examiné le manuscrit final.

 

Les patients.

Les critères d'inclusion suivants: âge 18-75 ans et un diagnostic histologique de non cirrhotique NASH confirmé par un pathologiste central. Les patients ont été exclus si la consommation quotidienne d'alcool était supérieur à 2 unités de boissons / jour (l'équivalent de 20 g.) Chez les femmes et 3 unités de boissons / jour (30 g.) Chez les hommes, si la stéatohépatite était due à des causes secondaires, ou si toute autre la maladie chronique du foie a été identifié.

 

Randomisation et masquage.

La randomisation a été obtenu grâce à un ordinateur généré liste de codage, et l'allocation de traitement a été réalisée au niveau central pour tous les sites grâce à un système Web, basée sur la date de randomisation et stratifié pour le diabète. Aucune stratification a été faite sur les sites de l'enquête. Elafibranor et le placebo ont été fournis sous forme de capsules identiques dans les portefeuilles étiquetés avec des numéros de code. Les patients, les enquêteurs, le personnel du site clinique et le médecin ont été masqués à l'affectation du traitement. L'attribution des traitements a été effectuée dans un mélange 1: 1: 1: rapport du bras 3 de traitement par placebo, elafibranor 80 et 120 mg.

 

Procédures.

Les patients ont été suivis tous les 2 mois avec des évaluations cliniques et de laboratoire pendant toute la période de traitement d'un an. Une biopsie de fin de traitement et 3 mois après le traitement visite de suivi ont été effectuées. Dépistage et des biopsies de fin de traitement étaient tous lu de manière centralisée par un seul pathologiste à l'aveugle (PB). À la fin de l'étude, toutes les diapositives (de base et de fin de l'étude) ont été lues dans l'ordre brouillé. Pour l'inclusion, la biopsie du foie nécessaire pour être recueillie dans les 9 derniers mois. Stéatohépatite a été diagnostiquée sur la base de la présence de la stéatose (> 5% des hépatocytes), hépatocytes ballooning et l'inflammation lobulaire. La fibrose a été évaluée en utilisant le système fibrose staging NASH CRN. Les patients inclus avaient un score d'activité de NAFLD (NAS) allant de 3 à 8, avec au moins 1 pour la stéatose, ballooning, et l'inflammation. Tous les stades de la fibrose (0-3) ont été acceptés, à l'exception de la cirrhose. panneaux non invasives pour la stéatose ou une fibrose (Fatty Liver Index, SteatoTest, Fibrotest et le score NAFLD fibrose) ont été mesurés au départ, 6 mois et 12 mois (fin du traitement). évaluations biologiques étaient centralisées et effectuées à chaque visite à des fins d'efficacité et de sécurité (données supplémentaires cf., protocole de l'étude).

 

Résultats.

Le critère principal était la réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose. Elle a été définie selon le protocole, avant le début de l'étude, que l'absence (score de 0) d'au moins un des 3 composantes de Nash, à savoir la stéatose, ballooning, et l'inflammation; aggravation de la fibrose a été définie comme la progression de la fibrose pontage (à savoir de l'étape 3) ou d'une cirrhose chez les patients atteints de fibrose sans pontage au niveau de référence ou à une cirrhose chez les patients présentant une fibrose en pont à la ligne de base.

Après la fin de l'étude la définition de la réversion a été entièrement modifiée et une définition plus stricte (Score Balloning =0)a été proposé par des experts universitaires et réglementaires et recommandé par les organismes de réglementation pour les essais en cours.

Il définit la résolution de la NASH que la disparition du Balloning avec soit la disparition de lobulaire inflammation ou la persistance légère de l'inflammation lobulaire uniquement (score = 0 ou 1) et résultant en un diagnostic pathologique globale soit stéatose seul ou stéatose avec une légère inflammation; toute augmentation du score  dans la fibrose est considéré comme la progression de la fibrose. Parce que cette définition plus stricte est maintenant utilisé pour les essais actuels et futurs, nous rapportons à la fois sur le protocole défini et l'analyse post-hoc de la définition modifiée.

Les critères secondaires incluaient: changements de NAS entre en fin de traitement et une biopsie de base (y compris la proportion de patients avec une baisse de 2 points); changements et des améliorations dans les scores histologiques individuels de stéatose, de la ballooning, l'inflammation et la fibrose; modifications des enzymes hépatiques, des marqueurs non invasifs de la stéatose et la fibrose, en lipides et paramètres glycémiques, des marqueurs de substitution de la résistance à l'insuline (l'insuline à jeun et HOMA scores); les modifications des marqueurs inflammatoires systémiques; innocuité et la tolérabilité de elafibranor aux deux doses.

 

Méthodes statistiques

La sélection principale était la population de tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude (en intention de traiter, échantillon ITT). Pour évaluer la robustesse des résultats des analyses de sensibilité ont été réalisées en utilisant la population per protocole (PP) définie comme la population ITT avec disponibles biopsie du foie à la fin de l'étude. Pour des raisons de sensibilité, quatre sélections post-hoc ont été pris en compte: (1) Les patients atteints de BNA> 4 (activité de la maladie modérée ou élevée) qui sont semblables à ceux qui sont inclus dans les essais de NASH précédentes 11, 21; (2) Les patients atteints de BNA> 4 et la fibrose de toute étape au départ; (3) les patients atteints de BNA> 4 et la fibrose stade 2 ou supérieur au niveau de référence (cible population de patients pour la phase actuelle 3 essais) et (4) les patients avec des BNA> 4 recrutés dans les centres qui randomisés au moins un patient dans chaque bras de traitement (justifiée par le fort déséquilibre de traitement-centre). La population ITT était la sélection principale et un effet significatif observé dans la population ITT était conditionnelle pour tester la signification dans les autres sous-populations.

L'analyse principale était un modèle mixte, avec une régression logistique sur la réponse de la thérapie avec le traitement comme facteur fixe (placebo, 80 mg, 120 mg), ajusté pour NAS base (BNA). Le contexte multicentrique a été représenté par le facteur aléatoire. Sur la base de l'hypothèse de la supériorité de la dose de 120 mg, de tester la dose de 80 mg a été subordonnée à l'importance de l'effet de 120mg (test step-down). Aucune correction de multiplicité a été nécessaire en raison de la stratégie step-down. Pour les patients avec une biopsie du foie indisponible à la fin du traitement, le pire des cas imputation à assimiler valeur manquante à l'échec de la thérapie a été envisagée.

Analyses post-hoc a testé le principal effet du traitement et son interaction avec la sévérité initiale (BNA).

Pour discussion clinique facile, Rapport de risque (RR) a été signalé avec Odds Ratio (OR) dérivé de régression logistique. Variation moyenne géométrique sur la ligne de base et des t-tests relatifs ont été utilisés pour comparer les sous-groupes de traitement sur les paramètres biologiques, les scores de biomarqueurs composites pour NAFLD et la fibrose.

Pour exemples de calcul de taille, nous avons supposé un taux de réponse de 20% et 45% dans le groupe placebo et de la dose de 120mg groupes, respectivement, et un taux de 25% d'abandon. 90 patients par groupe ont été nécessaires pour parvenir à cette différence avec une puissance de 80% à un niveau de test 0,05 signification bilatéral. Les analyses ont été effectuées avec la statistique Package R (version 3.1.1), tous les tests ont été effectués au niveau de 0,05 sur deux niveaux.

 

Rôle de la source de financement

L'étude de GOLDEN505 a été parrainé par Genfit SA. Le protocole a été rédigé par un groupe d'experts universitaires et des représentants du promoteur et modifiée conformément aux données des organismes de réglementation.

L'auteur correspondant eu un accès complet à toutes les données de l'étude et a eu la responsabilité finale de la soumission du manuscrit.

 

 

RÉSULTATS

Au total, 276 patients ont été randomisés, 92 dans le groupe placebo, 93 dans le groupe elafibranor 80 mg et 91 dans le groupe elafibranor de 120mg (Figure 1). Deux patients ne recevaient pas le médicament à l'étude et les 274 patients restants constituent la population ITT. 33 patients (12%) dropped- au cours de l'étude (tableau supplémentaire 1). Les biopsies du foie finales étaient disponibles dans 237 patients (77, 82, et 78 patients dans le groupe placebo, 80 mg elafibranor et elafibranor 120 groupes mg, respectivement). De ces seuls cinq patients ont été plus diagnostiqués comme ayant NASH sur la base biopsie sur brouillés relisant à la fin de l'étude. Cela ne modifie pas les résultats globaux.

Le tableau 1 présente les caractéristiques de base entre les groupes de traitement. Les bras elafibranor contenait moins Caucasiens, moins d'hommes, plus de diabétiques, et les niveaux de HOMA-IR et d'insuline globaux plus élevés que dans le groupe placebo.

Le tableau 2 présente les taux de réponse et les RR correspondants dans la population ITT pour le critère d'évaluation principal. Il n'y avait pas de différence entre les bras et elafibranor placebo, selon la définition de protocole défini. Une analyse post-hoc en utilisant la définition modifiée de réponse montre que le taux de réponse était significativement plus élevée pour le bras 120 mg que dans le groupe placebo, 19% contre 12%, (OR = 2,31, IC à 95% [1.02,5.24], p = 0,045. le bras 80 mg n'a pas de meilleurs résultats que le placebo pour les deux définitions de la réponse, le basé sur le protocole et la définition modifiée (OR = 1,48, IC à 95% [0,7 à 3,14], p = 0,30 et 1,11, IC95% [ de 0,48 à 2,57], p = 0,80, respectivement) ou à toute autre analyse histologique.

Résultats des résultats histologiques secondaires (tableau complémentaire 3) ne montrent aucune différence significative entre elafibranor et le placebo. Néanmoins, l'efficacité de la dose de 120 mg de réduire le NAS de 2 points et d'améliorer la stéatose, ballooning, et l'inflammation lobulaire a été plus marquée avec l'augmentation de la sévérité initiale, contrairement à l'absence d'une tendance claire dans les groupes placebo ou 80 mg.

Un certain nombre de post-hoc, analyses secondaires ont été effectuées. Surtout, il y avait un effet d'interaction forte entre la sévérité initiale et la dose de elafibranor qui était important pour 120 mg à la fois pour le protocole défini (OR: 2,63, IC à 95% [1,25 à 5,52], p = 0,012) et la définition modifiée (OR: 2,76, IC à 95% [1,33 à 5,76], p = 0,007) (tableau complémentaire 2). L'effet d'interaction significative avec la sévérité initiale a indiqué que l'efficacité de elafibranor 120 mg par rapport au placebo a augmenté avec la sévérité initiale. D'où l'exclusion des patients ayant une activité d'une maladie bénigne (BNA = 3, N = 40) ont révélé un effet direct significatif de elafibranor 120 mg par rapport au placebo (OR = 3,16, IC 95% [1,22 à 8,13] et 3,52, IC 95% [1,32 -9,40], pour les définitions de protocole défini et modifié, respectivement) dans la population restante de 234 pts avec BNA> 4 (85% de la population ITT); il n'y avait pas de différence significative pour le bras 80 mg.

Dans l'ensemble, la dose de 120 mg elafibranor doublé la proportion de répondeurs par rapport au placebo chez des patients présentant BNA> 4.

Comme le recrutement des patients a été basée sur un large spectre de la sévérité initiale (NAS 3-8 et le stade de fibrose 0-3), nous avons effectué des analyses post-hoc dans les populations NAS≥4 avec l'augmentation de stades de fibrose (tableau 3). Les taux de 120 mg elafibranor pour la définition de protocole défini réponse étaient significativement plus élevée que celle d'un placebo, tandis qu'il n'y avait pas de différence significative pour le bras 80 mg. La dose de 120 mg a également été plus efficace pour la sous-population de patients atteints d'une fibrose (F1-F3), ainsi que chez ceux atteints de fibrose modéré ou élevé (F2-F3) (tableau 3). Les résultats sont qualitativement similaires pour l'utilisation de la définition modifié (données non présentées).

En raison d'un effet de centre hétérogène et la distribution de traitement-centre asymétrique (en raison de la conception en quinconce et un taux élevé inattendu de recrutement), nous avons effectué une analyse dans le sous-ensemble de BNA> 4 patients recrutés dans des centres randomisés au moins un patient chaque bras de traitement (N = 120, Tableau complémentaire 4). Les taux de réponse était de 29% et 26% (protocole utilisé définitions définies et modifiées) contre 5% pour le placebo (p = 0,01 et 0,02, respectivement). 48% des patients améliorée au NAS par> 2 points (contre 21% dans le groupe placebo, p = 0,013). Hépatocytes ballooning et l'inflammation lobulaire ont également été significativement améliorés, avec une tendance à l'amélioration dans la stéatose, mais pas la fibrose.

Enfin, nous avons testé si les patients qui ont atteint la résolution de la stéatohépatite non alcoolique, sans détérioration de la fibrose dans le bras 120 mg elafibranor également connu une amélioration de la fibrose. Figure supplémentaire 1 montre de fortes réductions dans la fibrose, hépatocytes ballooning et le NAS (p <0,001), ainsi que dans l'inflammation et à une stéatose lobulaire (les deux p <0,05), par rapport aux non-répondeurs au même régime. Ces résultats étaient similaires avec les deux définitions de la réponse.

Les patients traités à la fois avec elafibranor doses tests de la fonction hépatique (80mg et 120mg) amélioré (ALT, GGT et phosphatase alcaline, Figure 2a, b, c) et les paramètres lipidiques (triglycérides, cholestérol LDL, HDL-cholestérol, la figure 2d, e, f ). Chez les patients diabétiques (40% de la population de la SEE) elafibranor glucose améliorée à jeun (-0,98 ± 0,56 mmol / L pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,08) et le taux d'HbA1c (-0,46% pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,038, ) ainsi que des marqueurs de résistance à l'insuline (insuline à jeun, HOMA-IR et circulant d'acides gras libres, la figure 3). Il y avait une nette diminution des marqueurs inflammatoires systémiques tels que hsCRP (-42% pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,161), le fibrinogène et l'haptoglobine aux deux doses (complémentaire Figure 2a). Conformément aux modifications histologiques, biomarqueurs du panneau sériques de stéatose et fibrose tels que SteatoTest®, FLI, Fibrotest® / FibroSure® et le score NAFLD fibrose, a montré une réduction significative chez les patients traités avec elafibranor 120mg par rapport au placebo (figure supplémentaire 2b).

Elafibranor était sûr et bien toléré. événements indésirables cliniques étaient la plupart du temps doux et similaire dans le groupe placebo et les bras elafibranor (tableau 4). Il n'y avait pas d'événements cardiovasculaires ou de décès dans les bras de elafibranor. Six patients (6,5%) ont été abandonnées pour AE dans le groupe placebo, 7 (7,9%) dans le 80 mg et 5 (5,4%) dans les groupes de 120mg. Il y avait une augmentation légère, réversible, mais statistiquement significative de la créatinine sérique (taille de l'effet par rapport au placebo: + 4,31 ± 1,19 pmol / L, p <0,001). D'autres marqueurs rénaux tels que la cystatine C et la microalbuminurie restées normales. L'augmentation de la créatinine a conduit à une insuffisance rénale / insuffisance signalés dans sept patients traités avec elafibranor (tableau complémentaire 5). Tous avaient augmentation de la créatinine au départ; l'un d'entre eux avaient des augmentations importantes pré-existantes de la créatininémie, la cystatine C, NGAL urinaire, la créatinine urinaire, l'albumine sérique et de l'albumine urinaire, et une diminution de la clairance de la créatinine, et a donc été abandonnée. Poids n'a pas changé et il n'y avait pas de réduction significative de l'hématocrite ou d'hémoglobine par rapport au placebo. Les événements indésirables graves (SAE) sont survenus chez 11 patients dans le groupe placebo (12%), 15 dans le 80 (16,1%) et 14 dans les 120mg (15,8%) des bras. SAE liés au traitement sont survenues chez 2 patients dans le bras de elafibranor 80 mg (avortement spontané; ataxie, fasciculation et tremblements), chez 2 patients dans le bras elafibranor 120 mg (pancréatite aiguë, la maladie de Parkinson) et chez 4 patients du groupe placebo ( le cancer du rein, le cancer du sein, le cancer de la vessie, le cancer du pancréas).

Des effets secondaires néoplasiques ont été signalés chez 6 patients au cours de l'étude et les périodes de 3 mois de suivi: un cancer de la vessie dans le bras elafibranor de 80mg (peu probable liée au médicament d'étude), chez un patient avec des lésions cytologiques douteuses précédents, et 5 cancers du groupe placebo (les quatre décrits ci-dessus et d'un cancer de l'œsophage jugé peu probable liée au médicament d'étude).

 

DISCUSSION

Cet essai contrôlé randomisé fournit la preuve de l'efficacité de la double PPARa / δ activateur elafibranor à la fois sur l'inversion histologique de NASH et l'amélioration métabolique chez les patients atteints de NASH. Les deux sont des objectifs importants sur le chemin de contrôle NASH. Stéatohépatite est indirectement associé à la survie hépatique réduite dans NAFLD. Il entraîne fibrogenèse, un lent processus de formation d'une cicatrice hépatique pouvant entraîner une cirrhose et ses complications mortelles telles que l'insuffisance hépatique, l'hypertension portale et le carcinome hépatocellulaire. Par conséquent l’elimination  de la stéatohépatite, c’est-à-dire la reversion vers un foie normal ou ayant une stéatose sans stéatohépatite (une condition pas associée à une morbidité ou de la mortalité hépatique accrue), afin d'améliorer le pronostic hépatique et est maintenant reconnu comme le meilleur, de substitution à court terme pour une amélioration histologique dans les essais de stéatohépatite non alcoolique.

Lors de l'analyse en fonction de l'a priori, résultat principal protocole défini il n'y avait pas de différences significatives dans la réponse au traitement entre les deux groupes elafibranor et placebo. Cependant, lors de l'utilisation, une définition modifiée mise à jour de l'inversion de la NASH sans aggravation de la fibrose, le bras de l’elafibranor 120 mg a des résultats significativement meilleurs que le placebo dans la population ITT. Cette dernière définition est plus rigoureuse que celle utilisée dans le protocole. D'abord, il met l'accent sur le ballooning des hépatocytes, un signe de blessure des cellules du foie et fonction cardinale de la stéatohépatite qui est associée à la progression de la maladie et la fibrogenèse améliorée. En revanche, la définition de réversion du protocole initial  permettait la seule disparition de la stéatose, de l’inflammation ou du ballooning.

Deuxièmement, sur la base de données plus anciennes montrant que fibrose en pont, mais pas les premiers stades est associée à une mortalité liée au foie, que la progression vers une fibrose en pont (ou à une cirrhose) était considéré comme "l'aggravation de la fibrose» dans la définition basée sur un protocole. Au lieu de cela, la définition modifiée définit aggravation de la fibrose que toute augmentation d'un stade à partir des données récentes montrant que même la fibrose précoce est associé à la mortalité globale et liée au foie. Fait important, cette définition plus stricte conduit à un effet placebo faible. Des études antérieures ont pas défini explicitement renversement de NASH et de subtiles différences dans les critères utilisés pourrait expliquer les taux variables de réponse dans le groupe placebo (de 13% à 21%). Therapeutics dans NASH est un domaine en pleine évolution et les essais précédents ont utilisé un score histologique global, le NAS, en tant que critère d'évaluation principal. Cependant, la valeur pronostique de la NAS est pas établie. Nous nous attendons à ce que l'avenir, grande phase 3 utilisera cette définition plus stricte de la réponse, et par conséquent, nous rapportons ici sur les deux définitions de la réponse primaire dans une tentative pour faciliter les comparaisons de l'ampleur de l'effet à la fois entre les essais et l'ensemble des classes de pharmacologique des agents. Il est intéressant, pour les deux définitions il y avait un effet d'interaction significative avec l'activité de base ce qui suggère que celui-ci est un déterminant important de l'efficacité de elafibranor.

Quelle que soit la définition de la réponse, elafibranor à 120 mg était significativement supérieur au placebo dans l'analyse post-hoc après l'exclusion de 15% des patients atteints de stéatohépatite légère (à savoir NAS de 3). La dose de 80 mg n'a pas été significativement supérieur au placebo pour des analyses histologiques primaires ou secondaires. Les patients atteints de NASH doux, mais bien définis ont été autorisés à participer en raison de début des préoccupations au sujet du recrutement de faisabilité, et parce qu'il a été supposé que la résolution de la NASH était dépendante de la présence de la NASH et non sur un niveau particulier de gravité. Chez ces patients avec stéatohépatite doux il y avait un taux de réponse au placebo étonnamment élevé qui peut avoir conduit à une absence d'effet du traitement dans l'évaluation des résultats primaires prévues. De plus, l'observation que elafibranor est plus efficace dans la maladie plus grave est compatible avec les données récentes montrant que l'expression hépatique PPARa est réduit pour les NASH avancées inflammatoire et fibrotique et que la résolution de la NASH est associé à une reprise d'expression PPARa. Quelle que soit l'explication de l'échec de elafibranor à significativement surperformer placebo chez des patients présentant une maladie bénigne, il est important de noter que ces patients ne sont généralement pas considérés comme éligibles pour la thérapie pharmacologique mais doivent être gérés par des changements alimentaires et de mode de vie. Les deux grands essais précédents en NASH qui avaient réduction NAS en tant que critère d'évaluation principal, seulement inclus des patients avec un NAS de 4 ou plus et les pratiques actuelles de développement de médicaments est d'inclure seulement les patients atteints de la maladie modérée ou sévère définie par un NAS≥4. De même, il a été démontré que la fibrose est un fort prédicteur de Foie liés deaths7 et les patients atteints de fibrose sont au plus grand besoin d'une pharmacothérapie. Dans des analyses secondaires des patients atteints de NASH modérée ou sévère, 120 mg elafibranor était mieux que le placebo indépendamment de la présence ou de la gravité de la fibrose. L'avantage histologique de la dose de 120 mg a été reflétée par une amélioration significative dans les tests de la fonction hépatique, en particulier, ALT, gamma GT et la phosphatase alcaline, et dans les panneaux de sérum non-invasives de stéatose (Steatotest®, FLI) et la fibrose (pointage NAFLD fibrose et Fibrotest ®), qui sont des indicateurs de réponse plus sensibles et antérieures susceptibles que l'histologie.

Afin de tirer au hasard 270 patients, 56 sites ont été choisis, avec concours de recrutement et la randomisation centralisée. En raison des taux de recrutement plus élevés que prévu et la conception en quinconce, la distribution de traitement entre les sites a été déséquilibré. Le recrutement des patients variait de 1 à 24 patients randomisés par site, et à seulement 15 sites avaient patients randomisés dans les 3 bras de traitement. Dans un exploratoire, l'analyse post-hoc conçu pour contrôler à la fois pour effet de centre et la sévérité initiale, l'efficacité de 120 mg elafibranor a été explorée dans le groupe de patients ayant bNAS≥4 de centres randomisés au moins un patient et par groupe de traitement. Tant résolution NASH et une réduction de> 2 points de la NAS ont été atteints le plus souvent que le placebo. Fait intéressant, le taux de réponse de 21% du groupe placebo pour une réduction NAS à 2 points est comparable aux études précédentes, ce qui suggère que ce sous-groupe de la population est représentative de patients inclus dans les essais précédents.

 

Puisque la prévention de l'apparition de la cirrhose est le but ultime, à la fois à partir d'une clinique et d'un point de vue réglementaire, les thérapies médicamenteuses pour NASH devraient idéalement entravent fibrogenèse, directement ou indirectement, à la suite de la compensation stéatohépatite. la réduction de la fibrose a été un objectif difficile à atteindre jusqu'à présent, mais récemment, un essai randomisé d'acide obéticholique rapporté une réduction de stade de fibrose plus de 18 mois de traitement chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique. L’etude GOLDEN était plus courte et pas conçu pour points d'extrémité anti-fibrotiques. Il prévoyait néanmoins la preuve de principe que la résolution de la stéatohépatite peut entraîner une amélioration de la fibrose, un effet anti-fibrotique indirecte. Les intervenants sur le critère principal, à la dose de 120 mg de elafibranor, ont connu une réduction significative de la fibrose, qui n'a pas été vu dans l'ensemble du groupe des patients traités. Que ce soit une activité anti-fibrotique directe de elafibranor, rapportés dans des modèles murins expérimentaux de fibrose, peut être reproduit chez l'homme mérite des tests spécifiques à des essais plus longs. Futures études de phase 3 évaluera l'effet de elafibranor sur le taux de progression vers la cirrhose à la suite de la résolution de la stéatohépatite non alcoolique ou encore par un effet anti-fibrotique direct.

Un aspect tout aussi important lors du traitement de patients atteints de NASH est l'exigence d'absence de détérioration (ou au mieux une amélioration) des comorbidités cardiométaboliques qui contribuent à la mortalité globale. En outre, la résistance à l'insuline, une caractéristique presque constante de la stéatohépatite non alcoolique, peut être causalement lié à l'accumulation de graisse hépatique, l'induction de composés lipotoxique dans le foie et l'inflammation systémique et le tissu adipeux. Toutes ces voies contribuer à la blessure de foie et la fibrose et donc améliorer la sensibilité à l'insuline pourrait également avoir des effets bénéfiques sur les lésions hépatiques, comme les essais de la pioglitazone ont montré. Comme prévu de la phase antérieure 2 études, y compris une étude hyperinsulinémique-clamp euglycémique chez les patients insulino-résistants, elafibranor marqueurs améliorées de résistance à l'insuline tels que l'indice HOMA-IR, l'hyperinsulinémie, et les acides gras libres et également HbA1c réduit de manière significative chez les diabétiques qui reflète l'amélioration de contrôle de la glycémie. Le profil lipidique pro-athérogène des patients souffrant de NASH a également été améliorée avec une réduction significative du total et de LDL-C, et l'augmentation de HDL-C aux deux doses elafibranor. Remarquablement, les améliorations des paramètres glycémiques et lipidiques ont été obtenus chez des patients déjà traités avec du glucose conventionnelle et les thérapies hypolipidémiants qui suggère un effet direct supplémentaire de PPARa / δ agonisme. Il est intéressant de noter que, contrairement à la résolution de la NASH induite par placebo, les patients qui répondaient le critère principal sur elafibranor également montré une plus grande amélioration des paramètres métaboliques et inflammatoires que les non-répondeurs. L'interaction temporelle et dose-dépendance entre les effets métaboliques et la réponse histologique de elafibranor reste à élucider dans des essais plus importants.

 

Les résultats de cet essai se comparent favorablement avec les résultats d'autres agents expérimentaux testés dans des essais comparables. Par exemple, dans le procès FLINT, acide obéticholique induite résolution de NASH chez 22% des patients contre 13% dans le groupe placebo. La différence devient significative dans une analyse post-hoc de la sous-ensemble de patients atteints de stéatohépatite bien défini au départ: 19% contre 8%, respectivement, p <0,05. Ces taux de réponse sont très proches de ceux obtenus dans le procès en cours dans la population ITT et dans le sous-ensemble avec NAS> 4 (tous les participants FLINT avaient un NAS> 4). Dans analyses post-hoc de la sous-groupe de patients avec bien défini NASH dans le procès PIVENS, pioglitazone induit résolution de stéatohépatite chez 47% des patients (21% pour le placebo, p = 0,001) et de la vitamine E dans 36% (p = 0,05 ). Les comparaisons directes entre les molécules sont trompeuses en l'absence d'essais en tête-à-tête, et à cause de différences dans les critères d'inclusion et dans les définitions de réponse histologique. Surtout, une définition détaillée de «résolution de la stéatohépatite" ne sont pas disponibles à partir de silex ou PIVENS. En outre, il n'y avait aucune obligation pour l'absence de "l'aggravation de la fibrose" lors de la définition de la résolution NASH comme point final pour les deux PIVENS ou FLINT, qui limite encore plus les comparaisons entre les taux de réponse à l'essai GOLDEN. Seules les grandes, la phase 3 des essais fourniront des estimations fiables de la réponse au traitement par acide obéticholique et elafibranor, mais ce qui est clair à ce jour est que la majorité des patients sont non-répondeurs et que les stratégies pharmacologiques supplémentaires sera nécessaire pour optimiser le taux de réponse.

En conclusion, cette étude randomisée et contrôlée fournit la preuve que la modulation pharmacologique des récepteurs nucléaires ô résultats PPARa / en amélioration histologique importante NASH, y compris la résolution de la stéatohépatite, et l'amélioration du profil de risque cardiométabolique, avec un profil d'innocuité favorable

 

Une phase 3 plus grande de l’elafibranor dans la population cible de patients avec modéré à sévère NASH est garantie. 

 

 

En complement,  sur les graphiques on constate :

pour la dose de 120 mg vs baseline en moyenne sur l’ensemble des patients traités,


Baisse continue et progressive des ALAT de 12% en 12 mois

Baisse EN 2 MOIS de 20% des Gamma GT et ca se maintient dans le temps

Baisse EN 2 MOIS de 20% des Alkaline phosphatases et ca se maintient dans le temps

Baisse EN 2 MOIS de 0,5 mmol/L des Triglycérides et ca se maintient dans le temps

Baisse EN 2 MOIS de 0.3 mmol/L du LDL et ca se maintient dans le temps

Montée EN 2 MOIS de 0.12 mmol/L du HDL et ca se maintient dans le temps

 

 

 



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