UNE LECTURE COMMENTEE DE LA PUBLICATION DES RESULTATS DE GOLDEN
  Par Géry Divry

periscope-284421 1920

Cette traduction approximative, partielle et rapide de l’article initial est ici commentée par mes soins ..Je ne saurai garantir la fidélité de la traduction partielle qui peut comporter des contresens il convient à chacun de consulter l’article original pour s’assurer du respect du texte 

Please cite this article as: Ratziu V, Harrison S, Francque S, Bedossa P, Lehert P, Serfaty L, Romero- Gomez M, Boursier J, Abdelmalek M, Caldwell S, Drenth J, Anstee Q, Hum D, Hanf R, Roudot A, Megnien S, Staels B, Sanyal A, on behalf of the GOLDEN505 investigator study group, Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-activated Receptor-α and -δ, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening, Gastroenterology (2016), doi: 10.1053/j.gastro.2016.01.038. 

INTRODUCTION

De toutes les maladies chroniques du foie, la stéatohépatite non alcoolique (NASH) est de plus en plus préoccupante, car elle est très répandue, potentiellement grave et sans thérapie approuvée. La NASH définit un sous-groupe de la maladie du foie gras non alcoolique où la stéatose hépatique coexiste avec une lésion des cellules hépatiques (apoptose des hépatocytes ballooning), et l'inflammation 1. Il se produit en association étroite avec l'embonpoint/obésité, le diabète de type 2 et les conditions cardio-métaboliques qui définissent le syndrome métabolique 2. En raison de la prévalence de ces comorbidités, la NASH apparaît comme la maladie la plus commune chronique du foie.

La NASH favorise la fibrose du foie et certains patients évoluent vers des maladies hépatiques graves, y compris la cirrhose, l'insuffisance hépatique, HCC ou doivent avoir recours à la transplantation du foie 3, 4. La mortalité liée au foie est augmenté de dix fois chez les patients NASH par rapport à la population générale 5. Cependant, la stéatohépatite non alcoolique est aussi une maladie multi-système qui pourrait aggraver la résistance à l'insuline, le syndrome métabolique et l'état inflammatoire systémique 6. Par conséquent, les patients NASH ont également un taux accru d'événements cardiovasculaires et de néoplasie. Ces deux dernières conditions portent le plus lourd tribut en termes de mortalité, la principale cause de décès étant due à des événements cardiovasculaires.

Les récepteurs Peroxisome activés par les proliférateurs (PPAR) sont des récepteurs nucléaires qui jouent un rôle clé dans les processus cellulaires régulant l'homéostasie métabolique, l’immuno-inflammation et la différentiation.

Les PPARy agonistes ont démontré une efficacité dans l'amélioration de l'histologie dans la NASH, mais les effets secondaires tels que l'insuffisance cardiaque congestive, l’oedème périphérique, les fractures osseuses et le gain de poids limitent sévèrement leur prescription et l'acceptation de thérapies à long terme.

Le PPARa est exprimé le plus en évidence dans le foie et est activé par les fibrates hypolipidémiques. 

Le PPARa contrôle le flux de lipides dans le foie en modulant le transport des acides gras et de β-oxydation tout en améliorant les lipides plasmatiques en diminuant les triglycérides et augmenter le HDL-cholestérol.

De plus, l'activation de PPARa inhibe gènes inflammatoires induites par NF-kB et réduit l'expression des gènes de réponse de phase aiguë.

Le PPARÔ (également appelé PPARß) régule le métabolisme dans le foie et les tissus périphériques.

Les agonistes de PPARô améliorent le transport des acides gras et l'oxydation, augmentent les niveaux de HDL, et contribuent à améliorer l'homéostase du glucose en améliorant la sensibilité à l'insuline et l'inhibition de la production hépatique de glucose. Surtout, PPARÔ exerce des activités anti-inflammatoires dans les macrophages et les cellules de Kupffer.

Elafibranor (GFT505) est un dual PPAR / δ agoniste qui a démontré son efficacité dans des modèles de maladie de NAFLD / NASH et la fibrose du foie 16.

Elafibranor confère une protection du foie en agissant sur plusieurs voies impliquées dans la NASH pathogenèse, ce qui réduit la stéatose, l'inflammation et la fibrose. Dans les essais de phase 2a chez les dyslipidémiques, pré-diabétiques et diabétiques de type 2, elafibranor a constamment amélioré les lipides plasmatiques et l'homéostasie du glucose, la résistance périphérique à l'insuline et hépatique, et les marqueurs inflammatoires du foie ont été réduits.

Cette étude de phase II a été menée pour évaluer l'efficacité de l’Elafibranor sur la NASH dans une étude clinique internationale randomisée, contrôlée par placebo, multicentrique, de 1 an.

 

Pas de commentaires particuliers sur l’introduction qui rappelle le contexte de l’évolution rapide de la maladie et de la nécessité de trouver des traitements

 

MÉTHODE

  

Design de l’étude.

 

Cette étude internationale, multicentrique, étude randomisée contre placebo testé elafibranor à la dose de 80 mg et de 120 mg une fois par jour par rapport au placebo pendant 52 semaines et a été réalisée dans 56 sites : 19 aux États-Unis et 37 dans 8 pays européens. L'étude avait une conception décalée comme demandé par les organismes de réglementation pour tester la sécurité des elafibranor sur une période de 6 mois à la dose la plus faible avant d'exposer les patients pendant un an la dose la plus élevée.

Rappel utile quand on sait que certains spécialistes ont considéré, comme le Dr Dohit Looba dans une récente interview, que cet étalement 80 mg puis 120 mg était dû à un mauvais design de l'étude

Pendant la première phase de recrutement, 172 patients ont été examinés entre septembre 2012 et Juin 2013 pour le traitement avec 80 mg / j de elafibranor ou un placebo (allocation 2: 1). La deuxième période de recrutement à la dose de 120 mg / j commença en Juillet 2013, lorsque 179 patients ont été examinés en 1 semaine. La randomisation de cette deuxième cohorte a commencé en octobre 2013 (attribution de 120mg elafibranor ou un placebo dans un ratio de 2: 1), après l'approbation inconditionnelle de la Commission indépendante de surveillance des données et de la sécurité : "Le protocole d'étude clinique a été approuvé dans tous les pays par les autorités nationales et les comités d'éthique. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit. Tous les auteurs ont eu accès aux données de l'étude, ont approuvé et ont examiné le manuscrit final. "

Rappel que l’ensemble des auteurs valident les données et leur interprétation … ce sont tous des spécialistes reconnus de la NASH

Ratziu V, Harrison S, Francque S, Bedossa P, Lehert P, Serfaty L, Romero- Gomez M, Boursier J, Abdelmalek M, Caldwell S, Drenth J, Anstee Q, Hum D, Hanf R, Roudot A, Megnien S, Staels B, Sanyal 

 

Les patients.

Les critères d'inclusion suivants: âge 18-75 ans et un diagnostic histologique non cirrhotique NASH confirmé par un pathologiste central. Les patients ont été exclus si la consommation quotidienne d'alcool était supérieure à 2 unités de boissons / jour (l'équivalent de 20 g.) chez les femmes et 3 unités de boissons / jour (30 g.) chez les hommes, si la stéatohépatite était due à des causes secondaires, ou si toute autre la maladie chronique du foie a été identifiée.

Le seuil reconnu internationalement qui permet de distinguer une stéatose alcoolique d’une non alcoolique est ici respecté. Un article intéressant permettant de comprendre la problématique de ces seuils selon les pays est disponible ICI pour ceux que cela intéresse

 

Randomisation et masquage.

La randomisation a été obtenue grâce à un ordinateur générant une liste de codage, et l'allocation de traitement a été réalisée au niveau central pour tous les sites grâce à un système Web, basée sur la date de randomisation et stratifié pour le diabète. Aucune stratification n’a été faite sur les sites de l'enquête. Elafibranor et le placebo ont été fournis sous forme de capsules identiques dans les portefeuilles étiquetés avec des numéros de code. Les patients, les enquêteurs, le personnel du site clinique et le médecin n’ont pas été informés de l'affectation du traitement. L'attribution des traitements a été effectuée dans un mélange 1: 1: 1: rapport du bras 3 de traitement par placebo, elafibranor 80 et 120 mg.

Nous sommes ici dans la définition du « double aveugle » : ni le médecin, ni le patient ne savent si la pilule est le médicament ou le placebo. A noter la référence à l’absence de stratification par site qui sera corrigée en phase 3 car elle a été à l’origine des effets de centres non équilibrés qui ont perturbé la lecture des résultats de l'étude

 

Procédures.

Les patients ont été suivis tous les 2 mois avec des évaluations cliniques et de laboratoire pendant toute la période de traitement d'un an. Une biopsie de fin de traitement 3 mois après le traitement visite de suivi a été effectuée. Le dépistage et les biopsies de fin de traitement ont tous été lus de manière centralisée par un seul pathologiste à l'aveugle (PB). À la fin de l'étude, toutes les diapositives (de base et de fin de l'étude) ont été lues dans l'ordre brouillé.

Pour l'inclusion, il était exigé que la biopsie du foie  soit recueillie dans les 9 derniers mois. La stéatohépatite a été diagnostiquée sur la base de la présence de la stéatose (> 5% des hépatocytes), un ballooning des hépatocytes  et une inflammation lobulaire. La fibrose a été évaluée en utilisant le système fibrose staging NASH CRN. Les patients inclus avaient un score d'activité de NAFLD (NAS) allant de 3 à 8, avec au moins 1 pour la stéatose, ballooning, et l'inflammation. Tous les stades de la fibrose (0-3) ont été acceptés, à l'exception de la cirrhose. Un état des lieux non invasif pour la stéatose ou une fibrose (Fatty Liver Index, SteatoTest, Fibrotest et le score NAFLD fibrose) ont été mesurés au départ, 6 mois et 12 mois (fin du traitement). Les évaluations biologiques étaient centralisées et effectuées à chaque visite à des fins d'efficacité et de sécurité (données supplémentaires cf., protocole de l'étude).

Sur ce point, la méthodologie était bien plus rigoureuse que celle de l’étude FLINT. Elle comportait une lecture centralisée des biopsies ET des analyses sérologiques. 


Résultats.

Le critère principal était la réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose. Elle a été définie selon le protocole, avant le début de l'étude, par l'absence (score de 0) d'au moins un des 3 composantes de Nash, à savoir la stéatose, le ballooning, et l'inflammation; l’aggravation de la fibrose a été définie comme la progression vers  la "Bridged Fibrosis"  (à savoir le score 3) ou une cirrhose, chez les patients atteints de fibrose sans pontage au niveau de référence ou  à une cirrhose chez les patients présentant une "Bridged Fibrosis"  à  l’origine de l'étude.

Après la fin de l’étude, la définition de la réversion a été entièrement modifiée pour  une définition plus stricte (Score Ballooning =0) proposée par des experts universitaires et réglementaires et recommandée par les organismes de réglementation pour les essais en cours.

Elle définit la résolution de la NASH par la disparition du ballooning avec soit la disparition de l’inflammation lobulaire ou la persistance légère de l'inflammation lobulaire uniquement (score = 0 ou 1) et résultant en un diagnostic pathologique global : soit stéatose seule ou stéatose avec une légère inflammation.

Toute augmentation du score  dans la fibrose est considérée comme la progression de la fibrose. Parce que cette définition plus stricte est maintenant utilisée pour les essais actuels et futurs, nous rapportons à la fois sur le protocole défini et l'analyse post-hoc de la définition modifiée.

Ce point est très important : il explique bien la méthode rigoureuse de l’analyse des résultats selon les deux définitions de la réversion. Celle qui était consensuelle au début de l’étude et intégrée dans le protocole, et celle, plus stricte, apparue consensuellement à la fin de l’étude et exigée pour les futures études. 

Les critères secondaires incluaient: des changements de NAS entre en fin de traitement et une biopsie de base (y compris la proportion de patients avec une baisse de 2 points); des changements et des améliorations dans les scores histologiques individuels de stéatose, du ballooning, de l'inflammation et la fibrose; des modifications des enzymes hépatiques, des marqueurs non invasifs de la stéatose et la fibrose, en lipides et paramètres glycémiques, des marqueurs de substitution de la résistance à l'insuline (l'insuline à jeun et HOMA scores); les modifications des marqueurs inflammatoires systémiques; l’innocuité et la tolérabilité de l’elafibranor aux deux doses.

Il est important aussi de bien comprendre que les critères secondaires sont très important pour une maladie mal connue et dont, comme nous venons de le voir, la définition évolue avec les connaissances. 

Par ailleurs, nous verrons plus loin que les résultats sur les marqueurs hépatiques sont très importants, si ce n’est plus, que le simple score histologique dont la grande variabilité rend sa seule lecture très aléatoire 

 

Méthodes statistiques

La sélection principale était la population de tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude (en intention de traiter, échantillon ITT). Pour évaluer la robustesse des résultats, des analyses de sensibilité ont été réalisées en utilisant la population per protocole (PP) définie comme la population ITT avec biopsie du foie disponible à la fin de l'étude. Pour des raisons de sensibilité, quatre sélections post-hoc ont été prises en compte: (1) Les patients atteints de BNA> 4 (activité de la maladie modérée ou élevée) qui sont semblables à ceux qui sont inclus dans les essais de NASH précédentes 11, 21; (2) Les patients atteints de BNA> 4 et la fibrose de toute étape au départ; (3) les patients atteints de BNA> 4 et la fibrose stade 2 ou supérieur au niveau de référence (cible population de patients pour la phase actuelle 3 essais) et (4) les patients avec des BNA> 4 recrutés dans les centres randomisés ayant au moins un patient dans chaque bras de traitement (justifié par le fort déséquilibre de traitement-centres). La population ITT était la sélection principale et un effet significatif observé dans la population ITT était une condition pour tester la signification dans les autres sous-populations.

L'analyse principale était un modèle mixte, avec une régression logistique sur la réponse de la thérapie avec le traitement comme facteur fixe (placebo, 80 mg, 120 mg), ajusté pour NAS base (BNA). Le contexte multicentrique a été représenté par le facteur aléatoire. Sur la base de l'hypothèse de la supériorité de la dose de 120 mg, de tester la dose de 80 mg a été subordonnée à l'importance de l'effet de 120mg (test step-down). Aucune correction de multiplicité n’a été nécessaire en raison de la stratégie step-down. Pour les patients avec une biopsie du foie indisponible à la fin du traitement, le pire des cas a été envisagé, soit une imputation à assimiler la valeur manquante à l'échec de la thérapie.

Les analyses post-hoc ont testé le principal effet du traitement et son interaction avec la sévérité initiale (BNA).

Pour discussion clinique facile, le Rapport de Risque (RR) a été signalé avec Odds Ratio (OR) dérivé de la régression logistique. La variation moyenne géométrique sur la ligne de base et des t-tests relatifs ont été utilisés pour comparer les sous-groupes de traitement sur les paramètres biologiques, les scores de biomarqueurs composites pour le NAFLD et la fibrose.

Pour exemples de calcul de taille, nous avons supposé un taux de réponse de 20% et 45% dans le groupe placebo et de la dose de 120mg groupes, respectivement, et un taux de 25% d'abandon. 90 patients par groupe ont été nécessaires pour parvenir à cette différence avec une puissance de 80% à un niveau de test 0,05 signification bilatérale. Les analyses ont été effectuées avec la statistique Package R (version 3.1.1), tous les tests ont été effectués au niveau de 0,05 sur deux niveaux.

Je ne suis pas un spécialiste des méthodes statistiques, si un lecteur maitrise le sujet il pourra mettre un commentaire en bas de cet article

 

Rôle de la source de financement

L'étude de GOLDEN505 a été parrainée par Genfit SA. Le protocole a été rédigé par un groupe d'experts universitaires et des représentants du promoteur et modifié conformément aux données des organismes de réglementation.

L'auteur correspondant eut un accès complet à toutes les données de l'étude et a eu la responsabilité finale de la soumission du manuscrit.

 

 

RÉSULTATS

Au total, 276 patients ont été randomisés : 92 dans le groupe placebo, 93 dans le groupe elafibranor 80 mg et 91 dans le groupe elafibranor de 120mg (Figure 1). Deux patients ne recevaient pas le médicament à l'étude et les 274 patients restants constituent la population ITT. 33 patients (12%) ont été évacués au cours de l'étude (tableau supplémentaire 1). Les biopsies du foie finales étaient disponibles chez 237 patients (77, 82, et 78 patients dans le groupe placebo, 80 mg elafibranor et elafibranor 120 groupes mg, respectivement). Parmi eux seuls cinq patients ont été plus diagnostiqués comme ayant NASH sur la base de biopsie brouillés relisant à la fin de l'étude. Cela ne modifie pas les résultats globaux.

Le tableau 1 présente les caractéristiques de base entre les groupes de traitement. Les bras elafibranor contenaient moins de Caucasiens, moins d'hommes, plus de diabétiques, et les niveaux de HOMA-IR et d'insuline globaux plus élevés que dans le groupe placebo.

Le tableau 2 présente les taux de réponse et les RR correspondants dans la population ITT pour le critère d'évaluation principal. Il n'y avait pas de différence entre les bras et elafibranor placebo, selon la définition de protocole défini. Une analyse post-hoc en utilisant la définition modifiée de réponse montre que le taux de réponse était significativement plus élevée pour le bras 120 mg que dans le groupe placebo, 19% contre 12%, (OR = 2,31, IC à 95% [1.02,5.24], p = 0,045. Le bras 80 mg n'a pas de meilleurs résultats que le placebo pour les deux définitions de la réponse, basée sur le protocole et la définition modifiée (OR = 1,48, IC à 95% [0,7 à 3,14], p = 0,30 et 1,11, IC95% [ de 0,48 à 2,57], p = 0,80, respectivement) ou à toute autre analyse histologique.

Les résultats des résultats histologiques secondaires (tableau complémentaire 3) ne montrent aucune différence significative entre elafibranor et le placebo. Néanmoins, l'efficacité de la dose de 120 mg de réduire le NAS de 2 points et d'améliorer la stéatose, ballooning, et l'inflammation lobulaire a été plus marquée avec l'augmentation de la sévérité initiale, contrairement à l'absence d'une tendance claire dans les groupes placebo ou 80 mg.

Ici, le rappel de l’absence de signification des résultats pour les critères histologiques sur la population totale intégrant les NAS 3  avec l’ancienne définition de la réversion MAIS par contre significatifs pour la dose de 120 mg avec la nouvelle définition de la réversion de la NASH qui sera utilisée pour les futures études cliniques.

Selon cette nouvelle définition qui est le critère retenu pour l’étude de phase 3, l’étude GOLDEN est un succès sur l’ensemble de l’échantillon des patients traités par une dose de 120mg (NAS 3 compris) et sans aucun retraitement statistique.

Un certain nombre d’analyses secondaires post-hoc ont été effectuées. Il y a surtout eu un effet d'interaction forte entre la sévérité initiale et la dose de elafibranor qui était important pour 120 mg à la fois pour le protocole défini (OR: 2,63, IC à 95% [1,25 à 5,52], p = 0,012) et la définition modifiée (OR: 2,76, IC à 95% [1,33 à 5,76], p = 0,007) (tableau complémentaire 2). 

L'effet d'interaction significative avec la sévérité initiale a indiqué que l'efficacité d’elafibranor 120 mg par rapport au placebo a augmenté avec la sévérité initiale. D'où l'exclusion des patients ayant une activité d'une maladie bénigne (BNA = 3, N = 40) qui ont révélé un effet direct significatif de l’elafibranor 120 mg par rapport au placebo (OR = 3,16, IC 95% [1,22 à 8,13] et 3,52, IC 95% [1,32 -9,40], pour les définitions de protocole défini et modifié, respectivement) dans la population restante de 234 pts avec BNA> 4 (85% de la population ITT); il n'y avait pas de différence significative pour le bras 80 mg.

 La corrélation entre la sévérité de la maladie et l’efficacité de l’elafibranor est relevée en retirant les patients très peu atteints (NAS 3) Sur cet échantillon réduit à 85% de l’échantillon initial, l’étude montre une efficacité significative de l’elafibranor sur la réversion de la NASH avec l’ancienne ET la nouvelle définition de la réversion.


Dans l'ensemble, la dose de 120 mg elafibranor doublé la proportion de répondeurs par rapport au placebo chez des patients présentant BNA> 4.

Comme le recrutement des patients a été basé sur un large spectre de la sévérité initiale (NAS 3-8 et le stade de fibrose 0-3), nous avons effectué des analyses post-hoc dans les populations NAS≥4 avec l'augmentation de stades de fibrose (tableau 3). Les taux de 120 mg d’elafibranor pour la définition de protocole défini réponse étaient significativement plus élevés que celle d'un placebo, tandis qu'il n'y avait pas de différence significative pour le bras 80 mg. La dose de 120 mg a également été plus efficace pour la sous-population de patients atteints d'une fibrose (F1-F3), ainsi que chez ceux atteints de fibrose modérée ou élevée (F2-F3) (tableau 3). Les résultats sont qualitativement similaires pour l'utilisation de la définition modifiée (données non présentées).

En raison d'un effet de centre hétérogène et la distribution de traitement-centre asymétrique (en raison de la conception en quinconce et un taux élevé inattendu de recrutement), nous avons effectué une analyse dans le sous-ensemble de BNA> 4 patients recrutés dans des centres randomisés au moins un patient chaque bras de traitement (N = 120, Tableau complémentaire 4). Les taux de réponse était de 29% et 26% (protocole utilisé définitions définies et modifiées) contre 5% pour le placebo (p = 0,01 et 0,02, respectivement). 48% des patients améliorée au NAS par> 2 points (contre 21% dans le groupe placebo, p = 0,013). Les hépatocytes ballooning et l'inflammation lobulaire ont également été significativement améliorés, avec une tendance à l'amélioration dans la stéatose, mais pas la fibrose.

 

L’effet centre est ici bien explicité : ce point sera réglé en phase 3 où les centres devront tous être équilibrés

 

Enfin, nous avons testé si les patients qui ont atteint la résolution de la stéatohépatite non alcoolique, sans détérioration de la fibrose dans le bras 120 mg elafibranor ont également connu une amélioration de la fibrose. La figure supplémentaire 1 montre de fortes réductions dans la fibrose, le ballooning hépatocyte et le NAS (p <0,001), ainsi que dans l'inflammation et une stéatose lobulaire (les deux p <0,05), par rapport aux non-répondeurs au même régime. Ces résultats étaient similaires avec les deux définitions de la réponse.

 

Ceci est très important car cela confirme ce que plusieurs spécialistes exprimaient depuis un moment : Les patients soignés de leur NASH voient naturellement leur fibrose régresser, donc pas besoin d’un antifibrotique spécifique. Il faut soigner la NASH

 

Les patients traités à la fois avec elafibranor doses tests de la fonction hépatique (80mg et 120mg) amélioré (ALT, GGT et phosphatase alcaline, Figure 2a, b, c) et les paramètres lipidiques (triglycérides, cholestérol LDL, HDL-cholestérol, la figure 2d, e, f). Chez les patients diabétiques (40% de la population de la SEE) elafibranor améliore le glucose à jeun (-0,98 ± 0,56 mmol / L pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,08) et le taux d'HbA1c (-0,46% pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,038) ainsi que des marqueurs de résistance à l'insuline (insuline à jeun, HOMA-IR et circulant d'acides gras libres, la figure 3). Il y avait une nette diminution des marqueurs inflammatoires systémiques tels que hs CRP (-42% pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,161), le fibrinogène et l'haptoglobine aux deux doses (complémentaire Figure 2a). Conformément aux modifications histologiques, les biomarqueurs du panneau sériques de stéatose et fibrose tels que SteatoTest®, FLI, Fibrotest® / FibroSure® et le score NAFLD fibrose, ont montré une réduction significative chez les patients traités avec elafibranor 120mg par rapport au placebo (figure supplémentaire 2b).

 

Ce point doit être lu et relu car c’est à mes yeux le plus important de tous : il faut absolument relire l’article d’Albert Wright qui explicite de manière très didactique les implications de ces mesures.

La biopsie hépatique qui est, par défaut le ‘Golden Standard’  du diagnostic et de la sévérité de la NASH  présente en fait une variabilité de lecture très élevée pouvant conduire à une détection de faux négatifs ou de faux positifs très important (une étude parle de 50%).

Le taux de patients ayant atteint la réversion histologique constatée par biopsie est environ de 20%, soit deux fois plus que le placebo, ce qui pourrait laisser croire à une efficacité modérée de l’elafibranor, mais simultanément on constate une amélioration de tous les marqueurs hépatiques sur l’ensemble des patients traités. L’amélioration de tous ces marqueurs est le signe clair que le foie est en processus de guérison, ce qui semble contradictoire avec les seuls 20% de réversions histologiquement constatées. Deux conclusions s’imposent. Soit les biopsies pratiquées reflètent mal l’amélioration réelle de l’état du foie (problème de taille et site de la biopsie), soit la durée de traitement était trop courte pour que ces améliorations soient suffisantes pour améliorer l’aspect histologique du foie. Pour moi, la réponse est une combinaison des deux facteurs, et une durée plus longue de l’étude de phase 3 devrait voir augmenter sérieusement le taux de réversions histologiquement constatables. 

 

 

Elafibranor était sûr et bien toléré.  Les événements indésirables cliniques étaient la plupart du temps légers et similaire dans le groupe placebo et les bras elafibranor (tableau 4). Il n'y a pas eu d'événements cardiovasculaires ou de décès dans les bras traités à l’elafibranor. Six patients (6,5%) ont été abandonnés pour AE dans le groupe placebo, 7 (7,9%) dans le 80 mg et 5 (5,4%) dans les groupes de 120mg. Il y a eu une augmentation légère, réversible, mais statistiquement significative de la créatinine sérique (taille de l'effet par rapport au placebo: + 4,31 ± 1,19 pmol / L, p <0,001). D'autres marqueurs rénaux tels que la cystatine C et la microalbuminurie sont restés normaux. L'augmentation de la créatinine a conduit à une insuffisance rénale / insuffisance signalée chez sept patients traités avec elafibranor (tableau complémentaire 5). Tous avaient augmentation de la créatinine au départ; l'un d'entre eux a eu des augmentations importantes pré-existantes de la créatininémie, la cystatine C, NGAL urinaire, la créatinine urinaire, l'albumine sérique et de l'albumine urinaire, et une diminution de la clairance de la créatinine, et a donc été abandonné. Le poids n'a pas changé et il n'y a pas eu de réduction significative de l'hématocrite ou d'hémoglobine par rapport au placebo. Des événements indésirables graves (SAE) sont survenus chez 11 patients dans le groupe placebo (12%), 15 dans le 80 (16,1%) et 14 dans les 120mg (15,8%) des bras. Des SAE liés au traitement sont survenues chez 2 patients dans le bras de elafibranor 80 mg (avortement spontané; ataxie, fasciculation et tremblements), chez 2 patients dans le bras elafibranor 120 mg (pancréatite aiguë, la maladie de Parkinson) et chez 4 patients du groupe placebo (cancer du rein, cancer du sein, cancer de la vessie,  cancer du pancréas).

Des effets secondaires néoplasiques ont été signalés chez 6 patients au cours de l'étude et les périodes de 3 mois de suivi: un cancer de la vessie dans le bras elafibranor de 80mg (de façon peu probable lié au médicament d'étude), chez un patient avec des lésions cytologiques douteuses précédentes, et 5 cancers du groupe placebo (les quatre décrits ci-dessus et d'un cancer de l'œsophage jugé comme lié de façon peu probable au médicament d'étude).

 

Ces points sont importants car ils soulignent la sécurité d’emploi constaté de l’elafibranor.

Le point à surveiller est la légère augmentation de la créatinine et le fait que plusieurs patients sous elafibranor (7) ont eu des défauts de la fonction rénale. Il est précisé que ces patients avaient déjà une créatinine élevée avant le début de l’étude, ce qui pourrait être le signe d’un problème rénal antérieur qui aurait été aggravé par le traitement.

Le dernier point qui ne doit pas être significatif statistiquement, même s’il semble quand même à souligner, est le nombre de cancers qui se sont déclarés par bras pendant l’étude.  

5 pour le bras placebo

1 pour le bras 80 mg/j

0 pour le bras 120 mg/j

L’objet de l’étude n’était absolument pas de mettre en évidence in vivo l’effet anticancéreux de l’elafibranor déjà constaté  dans une étude in vitro, mais il semble tout de même que cette piste soit à explorer, car ces chiffres interpellent.

 

 

 

 

DISCUSSION

Cet essai contrôlé randomisé fournit la preuve de l'efficacité de la double PPARa / δ activateur elafibranor à la fois sur l'inversion histologique de NASH et l'amélioration métabolique chez les patients atteints de NASH. Les deux sont des objectifs importants sur le chemin de contrôle de la NASH. La stéatohépatite est indirectement associée à la survie hépatique réduite dans NAFLD. Il entraîne une fibrogenèse, un lent processus de formation d'une cicatrice hépatique pouvant entraîner une cirrhose et ses complications mortelles telles que l'insuffisance hépatique, l'hypertension portale et le carcinome hépatocellulaire. Par conséquent, l’élimination  de la stéatohépatite - c’est-à-dire la réversion vers un foie normal ou ayant une stéatose sans stéatohépatite (une condition pas associée à une morbidité ou de la mortalité hépatique accrue), afin d'améliorer le pronostic hépatique - est maintenant reconnu comme le meilleur moyen à court terme pour une amélioration histologique dans les essais de stéatohépatite non alcoolique.

 

Les auteurs de l’article expriment ici clairement leur conviction sur l’efficacité de l’elafibranor. Ils mettent évidence l’importance de la corrélation des résultats histologiques et métaboliques dans leur analyse 

 

 

Lors de l'analyse en fonction de l'a priori, le résultat principal protocole défini, il n'y avait pas de différences significatives dans la réponse au traitement entre les deux groupes elafibranor et placebo. Cependant, lors de l'utilisation, une définition modifiée mise à jour de l'inversion de la NASH sans aggravation de la fibrose, le bras de l’elafibranor 120 mg a eu des résultats significativement meilleurs que le placebo dans la population ITT. Cette dernière définition est plus rigoureuse que celle utilisée dans le protocole. D'abord, il met l'accent sur le ballooning des hépatocytes, un signe de blessure des cellules du foie et la fonction cardinale de la stéatohépatite qui est associée à la progression de la maladie et la fibrogenèse améliorée. En revanche, la définition de réversion du protocole initial  permettait la seule disparition de la stéatose, de l’inflammation ou du ballooning.

 

Deuxièmement, sur la base de données plus anciennes les 'bridged fibrosis', mais pas les premiers stades, étaient  associés à une mortalité liée au foie, et la progression vers une 'bridged fibrosis' (ou à une cirrhose) était considérée comme « l'aggravation de la fibrose» dans la définition initiale utilisée dans le protocole. 

Au lieu de cela, la définition modifiée définit l’aggravation de la fibrose par toute augmentation d'un stade de fibrose à partir des données récentes montrant que même la fibrose précoce est associée à la mortalité globale liée au foie. 

Ceci est intéressant car cela montre l’évolution du consensus sur le fait qu’initialement seules les NASH ayant une fibrose supérieure à F2  semblaient devoir être traitées, alors que les dernières études montrent que le risque reste important pour les patients ayant tout type de fibrose, ce qui implique que les patients F1 vont sans doute être réintégrés dans la cible des patients à traiter..

 

 

Fait important, cette définition plus stricte conduit à un effet placebo faible. Des études antérieures n’ont pas défini explicitement le renversement de la NASH et de subtiles différences dans les critères utilisés pourraient expliquer les taux variables de réponse dans le groupe placebo (de 13% à 21%). La thérapie dans la NASH est un domaine en pleine évolution et les essais précédents ont utilisé un score histologique global, le NAS, en tant que critère d'évaluation principal. Cependant, la valeur pronostique de la NAS n’est pas établie. Nous nous attendons à ce qu’à l'avenir, une phase 3 d’ampleur utilisera cette définition plus stricte de la réponse, et par conséquent, nous rapportons ici sur les deux définitions de la réponse primaire dans une tentative pour faciliter les comparaisons de l'ampleur de l'effet à la fois entre les essais et l'ensemble des classes de pharmacologique des agents. Il est intéressant, pour les deux définitions, de constater qu’il y avait un effet d'interaction significatif avec l'activité de base, ce qui suggère que celui-ci est un déterminant important de l'efficacité de l’elafibranor.

 

On constate donc que la nouvelle définition de la réversion plus stricte et exigeante ne diminue pas le nombre de patients traités ayant atteint le critère de réversion, mais fait chuter fortement le nombre de patients placebo qui semblaient s’être guéris spontanément. On élimine donc ainsi un certain nombre de faux positifs qui perturbaient la lecture de l’étude. Ceci implique que ces nouveaux critères semblent bien plus pertinents

 

 

 

Quelle que soit la définition de la réponse, elafibranor à 120 mg était significativement supérieur au placebo dans l'analyse post-hoc après l'exclusion de 15% des patients atteints de stéatohépatite légère (à savoir NAS de 3). La dose de 80 mg n'a pas été significativement supérieure au placebo pour des analyses histologiques primaires ou secondaires. Les patients atteints de NASH légère mais bien définis ont été autorisés à participer en raison de début des préoccupations au sujet du recrutement de faisabilité, et parce qu'il a été supposé que la résolution de la NASH était dépendante de la présence de la NASH et non sur un niveau particulier de gravité. Chez ces patients avec une stéatohépatite légère,  il y avait un taux de réponse au placebo étonnamment élevé qui peut avoir conduit à une absence d'effet du traitement dans l'évaluation des résultats primaires prévues. 

 

Même constat que ci-dessus

 

 

De plus, l'observation que l’elafibranor est plus efficace dans la maladie plus grave est compatible avec les données récentes montrant que l'expression hépatique PPARa est réduit pour les NASH avancées inflammatoires et fibrotiques et que la résolution de la NASH est associée à une reprise d'expression PPARa. Quelle que soit l'explication de l'échec de l’elafibranor à significativement surperformer le placebo chez des patients présentant une maladie bénigne, il est important de noter que ces patients ne sont généralement pas considérés comme éligibles pour la thérapie pharmacologique, mais doivent être gérés par des changements alimentaires et de mode de vie. Les deux grands essais précédents en NASH qui avaient une réduction NAS en tant que critère d'évaluation principal avaient seulement inclus des patients avec un NAS de 4 ou plus et les pratiques actuelles de développement de médicaments est d'inclure seulement les patients atteints de la maladie modérée ou sévère définie par un NAS≥4. De même, il a été démontré que la fibrose est un fort prédicteur des décès liés au foie  et les patients atteints de fibrose ont un plus grand besoin d'une pharmacothérapie. Dans des analyses secondaires des patients atteints de NASH modérée ou sévère, 120 mg elafibranor fait mieux que le placebo indépendamment de la présence ou de la gravité de la fibrose. L'avantage histologique de la dose de 120 mg a été reflétée par une amélioration significative dans les tests de la fonction hépatique, en particulier, ALT, gamma GT et la phosphatase alcaline, et dans les panneaux de sérum non-invasives de stéatose (Steatotest®, FLI) et la fibrose (pointage NAFLD fibrose et Fibrotest ®), qui sont des indicateurs de réponse plus sensibles et antérieures susceptibles que l’histologie.

 

 

Les auteurs enfoncent le clou sur l’efficacité de l’elafibranor constaté sur une population identique à celle des autres études, et surtout rappellent que les améliorations des paramètres métaboliques et des indicateurs avancés  sont  des signes plus sensibles et prédictifs de l’amélioration histologique ultérieure. 

Selon moi, cela laisse présager d’un taux de répondeurs bien plus important dans la phase 3  que dans la phase 2b

 

 

 

Afin de tirer au hasard 270 patients, 56 sites ont été choisis, avec un concours de recrutement et une randomisation centralisée. En raison des taux de recrutement plus élevés que prévu et la conception en quinconce, la distribution de traitement entre les sites a été déséquilibrée. Le recrutement des patients variait de 1 à 24 patients randomisés par site, et seulement 15 sites avaient des patients randomisés dans les 3 bras de traitement. Dans un exploratoire, l'analyse post-hoc conçu pour contrôler à la fois pour effet de centre et la sévérité initiale, l'efficacité de 120 mg elafibranor a été explorée dans le groupe de patients ayant bNAS≥4 de centres randomisés au moins un patient et par groupe de traitement. Tant la résolution de la NASH et une réduction de> 2 points de la NAS ont été atteints plus souvent que le placebo. Fait intéressant, le taux de réponse de 21% du groupe placebo pour une réduction NAS à 2 points est comparable aux études précédentes, ce qui suggère que ce sous-groupe de la population est représentatif des patients inclus dans les essais précédents.

 

 

Les auteurs font remarquer la pertinence de retraiter les centres de manière équilibrée en remarquant que cette population statistiquement plus homogène obtient un taux de réponse du placebo sur l’amélioration du NAS score de deux points cohérent avec les autres études, ce qui les conforte sur la pertinence statistique de cette population.

NB : il est à noter que sur cette population retraitée, le taux de répondeurs de l’elafibranor est alors proche de 30%

 

 

Puisque la prévention de l'apparition de la cirrhose est le but ultime, à la fois à partir d'une clinique et d'un point de vue réglementaire, les thérapies médicamenteuses pour NASH devraient idéalement limiter la fibrogenèse, directement ou indirectement, à la suite de la compensation de la stéatohépatite. La réduction de la fibrose a été un objectif difficile à atteindre jusqu'à présent, mais récemment, un essai randomisé d'acide obéticholique a rapporté une réduction de stade de fibrose après plus de 18 mois de traitement chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique. 

L’étude GOLDEN était plus courte et pas conçue pour des endpoints  anti-fibrotiques. Elle prévoyait néanmoins la preuve de principe que la résolution de la stéatohépatite peut entraîner une amélioration de la fibrose et un effet antifibrotique indirect. 

Les répondeurs sur le critère principal, à la dose de 120 mg de l’elafibranor, ont connu une réduction significative de la fibrose, qui n'a pas été vu dans l'ensemble du groupe des patients traités.  

Le fait qu'une activité antifibrotique directe de l’elafibranor, rapportée dans des modèles murins expérimentaux de fibrose, peut être reproduite chez l'homme mérite des tests spécifiques sur des essais plus longs. 

La future étude de phase 3 évaluera l'effet de l’elafibranor sur le taux de progression vers la cirrhose à la suite de la résolution de la stéatohépatite non alcoolique ou encore par un effet antifibrotique direct.

 

Très important : les auteurs constatent un effet antifibrotique indirect lié à la résolution de la NASH mais n’écartent pas un effet antifibrotique direct chez l’homme de l’elafibranor, cet effet ayant été constaté lors d’un essai sur les souris. Ils préconisent que cette voie soit explorée lors de la phase 3 plus longue, ce qui est effectivement prévu par GENFIT

 

Un aspect tout aussi important lors du traitement de patients atteints de NASH est l'exigence d'absence de détérioration (ou au mieux une amélioration) des comorbidités cardiométaboliques qui contribuent à la mortalité globale. En outre, la résistance à l'insuline, une caractéristique presque constante de la stéatohépatite non alcoolique, peut être causalement lié à l'accumulation de graisse hépatique, l'induction de composés lipotoxiques dans le foie et l'inflammation systémique et le tissu adipeux. Toutes ces voies contribuant à la blessure du foie et la fibrose, améliorer la sensibilité à l'insuline pourraient également avoir des effets bénéfiques sur les lésions hépatiques, comme les essais de la pioglitazone l’ont montré. 

Comme prévu, au vu des études antérieures à la phase 2 , y compris une étude hyperinsulinémique-clamp euglycémique chez les patients insulino-résistants, l’elafibranor  améliore les marqueurs de résistance à l'insuline tels que l'indice HOMA-IR, l'hyperinsulinémie, et les acides gras libres et également réduit  l’HbA1c de manière significative chez les diabétiques qui reflète l'amélioration de contrôle de la glycémie. 

Le profil lipidique pro-athérogène des patients souffrant de NASH a également été amélioré avec une réduction significative du total et de LDL-C, et l'augmentation de HDL-C aux deux doses elafibranor. Remarquablement, les améliorations des paramètres glycémiques et lipidiques ont été obtenus chez des patients déjà traités avec du glucose conventionnelle et les thérapies hypolipidémiantes, ce qui suggère un effet direct supplémentaire de PPARa / δ agonisme. 

 

Ahh..  l’effet sur le LDL de l’elafibranor a été complémentaire à celui produit par les statines, ce qui ouvre une piste de thérapie complémentaire du traitement du cholestérol, car le mécanisme d’action de l’elafibranor sur le bilan lipidique semble différent. 

Et CELA est vrai aussi pour la résistance à l’insuline : l’effet de l’elafibranor se cumule avec les traitements existants... une piste autonome s’ouvre pour le traitement du diabète… à suivre

 

 

 

Il est intéressant de noter que, contrairement à la résolution de la NASH induite par placebo, les patients qui répondaient au critère principal sur elafibranor ont également montré une plus grande amélioration des paramètres métaboliques et inflammatoires que les non-répondeurs. L'interaction temporelle et la dose-dépendance entre les effets métaboliques et la réponse histologique de l’elafibranor reste à élucider dans des essais plus importants.

 

On est en plein dans le sujet de l’article visionnaire de notre ami Albert Wright sur les faux positifs histologiques des placebos et faux négatifs des patients traités, analyse qui conduit logiquement à imaginer que le taux de réponse réel des patients à l’elafibranor est bien supérieur aux 20% constatés histologiquement.

 

 

Les résultats de cet essai se comparent favorablement avec les résultats d'autres agents expérimentaux testés dans des essais comparables. Par exemple, dans le procès FLINT, l’acide obéticholique induit la résolution de NASH chez 22% des patients contre 13% dans le groupe placebo. La différence devient significative dans une analyse post-hoc du sous-ensemble de patients atteints de stéatohépatite bien défini au départ: 19% contre 8%, respectivement, p <0,05. Ces taux de réponse sont très proches de ceux obtenus dans le processus en cours dans la population ITT et dans le sous-ensemble avec NAS> 4 (tous les participants FLINT avaient un NAS> 4). Dans les analyses post-hoc des sous-groupes de patients avec une NASH bien définie dans le procès PIVENS, le pioglitazone induit une résolution de la stéatohépatite chez 47% des patients (21% pour le placebo, p = 0,001) et de la vitamine E dans 36% (p = 0,05 ). 

Les comparaisons directes entre les molécules sont trompeuses en l'absence d'essais en tête-à-tête, et à cause de différences dans les critères d'inclusion et dans les définitions de réponse histologique. Surtout, une définition détaillée de la «résolution de la stéatohépatite » n’est pas disponibles à partir de FLINT ou PIVENS. En outre, il n'y avait aucune obligation pour l'absence de « l'aggravation de la fibrose » lors de la définition de la résolution NASH comme point final pour les deux PIVENS ou FLINT, ce qui limite encore plus les comparaisons entre les taux de réponse à l'essai GOLDEN. 

 

Comparaison n’est pas raison… les chiffres de résolution donnés ici pour FLINT 1) oublient de mentionner la valeur de p>0,05, ce qui les rend statistiquement non significatifs et 2) oublient de mentionner le fait qu’ils aient comptés comme guéris des patients qui n’étaient pas malades initialement 

 

Seules les vastes phases 3 des essais fourniront des estimations fiables de la réponse au traitement par acide obéticholique et elafibranor, mais ce qui est clair à ce jour est que la majorité des patients sont non-répondeurs et que des stratégies pharmacologiques supplémentaires seront nécessaires pour optimiser le taux de réponse.

 

C’est important car ils expriment bien la nécessité d’un panel de traitements pour couvrir la diversité des NASH. A ce sujet, relisez mon article sur les stratégies de traitement 

 

En conclusion, cette étude randomisée et contrôlée fournit la preuve que la modulation pharmacologique des récepteurs nucléaires ô résultats PPARa / amène une amélioration histologique importante NASH, y compris la résolution de la stéatohépatite, et l'amélioration du profil de risque cardiométabolique, avec un profil d'innocuité favorable.

 

Une phase 3 plus vaste de l’elafibranor dans la population cible de patients avec modéré à sévère NASH est garantie.

 

Que dire de plus, la conclusion est claire : l’elafibranor est efficace contre la NASH et cela est maintenant prouvé scientifiquement

 

 

 PS merci à Claude. pour sa correction



WWW.NASHBIOTECHS.COM  -  Copyright G DIVRY 2015-2016