RECRUTEMENT DES ESSAIS CLINIQUES, LE SENS DES MOTS 


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Je lis beaucoup de remarques contradictoires sur l’avancement du recrutement des études cliniques dans la NASH. Les chiffres publiés donnent lieu à des interprétations, supputations et projections parfois fantaisistes.

J’ai souhaité examiner de plus près ce qu’ils pourraient vouloir dire.

Nous allons partier des chiffres annoncés par les deux leaders dans la course au médicament, Intercept Pharma et Genfit Pharma.

le 4 mai 2017 Intercept pharmaceuticals publiait un communiqué sur les résultats du 1er trimestre 2017, dans ce communiqué, est repris une annonce de Mark Pruzansky disant : «  "In our NASH program, we achieved a major milestone with the completion of enrollment of our interim analysis cohort in REGENERATE, the first and largest Phase 3 trial in NASH," 

Traduction : "Dans notre programme NASH, nous avons franchi une étape importante avec la fin de l'inscription de notre cohorte d'analyse intermédiaire dans REGENERATE, le premier et le plus important essai de phase 3 de la NASH"

Aucun chiffre n’est donné, seuls ceux qui avaient suivi les evenements précedents peuvent deduire de la confèrence du 10 février 2017 donné par Intercept réduisant la cohorte des resultats intermédiaires (750 vs 1400), que le nombre de patients recrutés doit donc être de 750 au 4 mai 2017.

Il est a noter que cette  annonce sur la reduction de la cohorte s’est faite en conférence mais n’a pas donné lieu a un communiqué publié par la société.


Le 27 octobre 2017, dans une lettre aux actionnaires, GENFIT précise :

"Réunis dans le cadre de l’AASLD à l’invitation de GENFIT, les investigateurs impliqués dans l’essai RESOLVE-IT, évaluant elafibranor dans la NASH, se sont montrés très satisfaits de la montée en puissance du recrutement des patients, et notamment de l’accélération nette qu’il a connu ces derniers mois, en vue d’avoir terminé le recrutement des ~1000 premiers patients vers la n du T1 2018. Ainsi, 762 patients sont déjà randomisés. Le premier patient de l’étude a pour sa part déjà terminé son traitement. »

Le chiffre est donc précis, 762 patients sont recrutés sans doute au début du mois d’octobre.

Cela signifie t'il qu’il ne reste que 238 patients à recruter pour completer la cohorte de 1000 patients qui sera analysée pour les resultats intermédiaires, la réponse est clairement non !


Recrutement global et recrutement équilibré 

Il y a une nette difference entre le recrutement global des 2000 patients de l’étude et celui des 1000 premiers patients.

Les deux doivent être équilibrés, ce qui veut dire qu'ils doivent être représentatifs de la population retenue dans le design de l’étude et négociée avec la FDA.

Cela est tres important, plus la population de l’étude sera proche de celle retenue dans le design , plus les analyses statistiques seront fiables et surtout, plus les autorités de régulations pourront se prononcer rapidement. Dans le cas contraire, des études et retraitements satistiques complexes devront être effectués pour corriger, si cela est possible les distortions de la population de l’étude par rapport aux choix initiaux.

Un tres beau contre exemple nous a été donné par l’étude POISE d’Intercept dans la PBC, la population finale de l’étude n’était absolument pas conforme à celle retenue initialement ce qui a obligé la FDA a faire des retraitements statistiques complexe et meme à modifier les critères post hoc pour permettre de valider l’étude (voir ICI) , l’ensemble du process à été allongé de près d’un an, retardant la mise sur le marché de l’OCALIVA dans la PBC.

Outre le respect du profil statistique de la population , les laboratoires doivent aussi s’assurer d’avoir des centres équilibrés présentant chacun au minimum un patient par bras, On sait que l’étude GOLDEN de Genfit a fortement été fragilisée pour n’avoir pas respecté ce critère.

On peut donc comprendre qu’il soit tres complexe d’équilibrer  l’ensemble de ces paramètres, d’autant plus que chaque centre ne présente que les patients qu’il préselectionne  sans avoir une vision globale de cette ventilation. 

Ce qui fait qu’un patient conformes aux critères médicaux de l’étude peut, selon sa catégorisation ethnique, son genre  ou l'avancement de sa maladie, soit ne pas être retenu dans l’étude car son segment est déja pourvu, soit être retenu dans la cohorte des 2000 patients non encore completement pourvue  mais pas dans celle des 1000 patients qui, sur ce segment, est déja pourvue .

Voila pourquoi on peut avoir recruté 762 patients au global de la cohorte des 2000 patients mais dans les faits, avoir moins de patients retenus dans la cohorte des 1000 patients.

Voila pourquoi l’annonce de Genfit ne signifie pas qu’il reste seulement 238 patients à recruter pour completer la cohorte intermédiaire des 1000 patients.

Concernant Intercept, il est possible que le 4 mai 2017 ils avaient recruté plus de 1000 patients dont 750 équilibrés pour leur cohorte intermédiaire, comme il est possible qu’il n'aient recrutés que seulement 750 patients, pas vraiment équilibrés, comptant sur les mois suivants pour rééquilibrer leurs cohortes. 

Comme ils n’ont donné aucune précisions sur ce point, on reste dans les suppositions, esperons qu’il feront mieux que dans POISE !

Voila, J’espere que , comme moi, vous vous endormirez moins bêtes ce soir !


G Divry



Il va se soi que, n’étant ni médecin ni biologiste, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé , il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue contestable 



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