QUEL IMPACT DE L’ALERTE DE LA FDA SUR l’OCALIVA ?


alert-1706373 1920



Le 21 septembre, 2017 la FDA a publié une alerte de securité  concernant l’OCALIVA


En voici une traduction automatique :

--------------------------------------------------------------------------

"[09-21-2017] La ​​Food and Drug Administration (FDA) avertit que le médicament contre la maladie du foie Ocaliva (acide obéticholique) est mal administré chez certains patients présentant des diminutions modérées ou sévères de la fonction hépatique, entraînant un risque accru de graves blessure au foie et mort. Ces patients reçoivent un dosage excessif, en particulier une fréquence de dosage plus élevée que celle recommandée dans l'étiquette du médicament. L'ocaliva peut également être associée à une lésion hépatique chez certains patients atteints d'une maladie légère qui reçoivent la dose correcte. Le dosage et la surveillance recommandés pour les patients sur Ocaliva sont décrits dans l'étiquette actuelle du médicament. Nous travaillons avec le fabricant de médicaments, Intercept Pharmaceuticals, pour résoudre ces problèmes de sécurité.

Ocaliva est utilisé pour traiter une maladie du foie chronique rare, connue sous le nom de cholangite biliaire primaire (PBC). PBC provoque une inflammation, une endommagement et une destruction des canalisations biliaires du foie. Cela provoque la bile, un fluide qui aide à la digestion, à se développer dans le foie. Cette accumulation endommage le foie au fil du temps, ce qui lui permet de perdre sa capacité à fonctionner. Ocaliva a démontré qu'il améliorait un certain test sanguin qui mesure les problèmes de foie.


Les professionnels de la santé devraient déterminer la fonction hépatique de base du patient avant de commencer Ocaliva. Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) devraient commencer sur le programme de dosage approuvé de 5 mg une fois par semaine, plutôt que le dosage quotidien de 5 mg utilisé pour d'autres patients atteints de PBC et, le cas échéant, augmenter à une dose maximale approuvée de 10 mg deux fois par semaine. Les professionnels de la santé devraient surveiller fréquemment les patients pour la progression de la maladie et réduire la fréquence de dosage à une ou deux fois par semaine pour les patients qui progressent à une insuffisance hépatique modérée ou grave. Chez tous les patients traités par Ocaliva, surveillez fréquemment une lésion hépatique (p. Ex., Des tests de sang de foie aggravés et des réactions indésirables liées au foie qui peuvent être incompatibles avec l'étendue de la maladie du patient). Si une lésion hépatique est suspectée, interrompez Ocaliva. Une fois que le patient s'est stabilisé, peser les avantages contre les risques lors de la décision de réinitialiser le traitement. Éduquer les patients sur les symptômes d'une lésion hépatique potentielle.


Les patients doivent contacter leurs professionnel de la santé si ils ont des questions ou des préoccupations concernant la prise d'Ocaliva. Signaler une nouvelle aggravation de la démangeaison cutanée grave à votre professionnel de la santé. Contactez-les immédiatement si vous développez l'un des symptômes suivants qui peuvent être des signes de lésion hépatique:


Nouvelle fatigue ou aggravation

La diarrhée

Perte de poids

Douleur abdominale

Diminution de l'appétit

Nausée et vomissements

Changement de comportement ou de confusion

Des symptômes vagues tels que l'anxiété ou le malaise

Gonflement abdominal

Yeux ou peau jaunes

Selles sanglantes

Au cours des 13 mois qui suivent l'approbation de Ocaliva en mai 2016, la FDA a reçu des rapports d'une blessure grave au foie ou d'une mort associée à Ocaliva. * Le Système de déclaration des événements indésirables de la FDA (FAERS) comprend uniquement les rapports soumis à la FDA, de sorte qu'il pourrait y avoir des cas supplémentaires nous ne sommes pas au courant.

Dix-neuf cas de décès ont été identifiés, dont huit ont fourni des informations sur la cause du décès du patient. La cause du décès a été signalée comme une aggravation de la maladie de PBC dans sept cas, avec une maladie cardiovasculaire citée dans l'autre cas. Sept de ces huit cas ont décrit des patients atteints d'une fonction hépatique modérée à sévère qui ont reçu Ocaliva 5 mg par jour, au lieu d'une dose non supérieure à 10 mg deux fois par semaine, comme recommandé dans l'étiquette prescrire des informations pour les patients présentant cette diminution de la fonction hépatique.

La FDA a également identifié 11 cas d'atteinte hépatique grave avec l'utilisation d'Ocaliva. Six des patients qui ont eu une diminution modérée ou grave de la fonction hépatique à la base et ont développé une lésion hépatique grave recevaient 5 mg par jour d'Ocaliva au lieu d'une dose non supérieure à 10 mg deux fois par semaine, comme l'a recommandé la FDA dans la marque médicale. Trois de ces six patients sont décédés, qui ont été inclus dans les 19 cas de décès mentionnés précédemment. L'ocaliva a été interrompue dans quatre des six cas, ce qui a entraîné un patient présentant une résolution des symptômes et une amélioration du test sanguin du foie. Les trois cas restants n'ont pas signalé la réponse après l'arrêt. Les cinq autres cas de lésion hépatique grave ont été rapportés chez des patients n'ayant pas de diminution légère de la fonction hépatique avant d'initier Ocaliva. Quatre de ces cinq patients ont reçu Ocaliva 5 mg par jour, et l'un n'a pas signalé la dose. L'ocalivie a été interrompue dans les cinq cas, ce qui a entraîné un patient présentant une résolution de symptômes et un patient ayant subi des tests sanguins et des symptômes améliorés. Les trois cas restants n'ont pas signalé la réponse après l'arrêt.

Nous exhortons les professionnels de la santé et les patients à signaler les effets secondaires impliquant Ocaliva et d'autres médicaments au programme MedWatch de la FDA, en utilisant les informations dans la zone «Contact FDA» au bas de la page."

--------------------------------------------------------------------------


Les 19 morts cités étaient un constat debut juillet 2017, il se trouve que 7 patients de plus ont été signalés décédés entre début juillet et le 20 septembre ce qui porte le nombre de décès  recensés à 26 en 15 mois de prescription.

Il faut relativiser le nombre de patients décédés car la PBC est une maladie grave dans laquelle les patients les plus atteint ont une esperance de vie courte. 

A titre d’exemple, les patients cirrhotiques ayant un score de Child Pugh B ou C ont des espérance de vie très courte. 

pour le score B

81% de survie a un an et 57% a deux ans 

pour le score C 

45% de survie a un an et 35% a deux ans

pas étonnant que des morts soient constatés.

Toutefois l’alerte de la FDA met en avant plusieurs facteurs inquiétants.

1- De nombreux patients seraient surdosés et cela aurait conduit à la mort de 7 d’entre eux.

Sur ce point il est bon de rappeler que la FDA tout en donnant l’autorisation de mise sur le marché de l’OCALIVA avec l’indication de la PBC a attiré l’attention sur la nécessité de doser les patients Child-Pugh score B et C a seulement 5 mg/ semaine au début du traitement et non pas à 5 mg/jour comme le demandait Intercept. Or il semble que certains praticiens n’aient pas tenu compte de cette recommandation de la FDA.

2- Des patients n’ayant pas de cirrhose ou une cirrhose avec un Child-Pugh score A, et qui etaient dosé comme le prévoit  la posologie ( pas de surdosage) ont eu des troubles de fonctionnement du foie tres sévères ( 5 cas sont cités ).

3- L’arrêt du traitement chez un des patient atteint lui a permis de récupérer ses fonctions hépatiques ce qui est une preuve assez évident du lien entre le traitement et les dysfonctionnement hépatiques.

4- La FDA demande aux praticiens d’évaluer les fonctions hépatiques de leurs patients avant tout traitement, de surveiller de tres près tout signe de disfonctionnement hépatique pendant le traitement et de cesser immédiatement le traitement en cas de doute. En gros le médicament est à manipuler avec de grandes précautions.

Il faut bien noter aussi que tous ces incidents sont arrivés sur des patients souffrant d’une PBC et que l’autorisation de mise sur le marché de l’OCALIVA pour la PBC a été obtenue dans des conditions pour le moins atypiques. 

(à ce sujet, lire : INTERCEPT PHARMACEUTICAL ET LA FDA)

La question qui se pose est de savoir si cette alerte pourrait aussi concerner la NASH pour laquelle INTERCEPT conduit actuellement une étude clinique de phase 3.

La typologie des patients NASH et des patients PBC est sensiblement differente, même si les deux concernent un dysfonctionnement du foie.

La PBC, cholangite biliaire primitive ( autrefois nommée cirrhose biliaire primitive) est une maladie chronique, (sans doute auto immune), inflammatoire des peties voies biliaires intra hépatiques.

Ces petites voies se dégradent progressivement et ne peuvent plus assurer leur fonction de drainage des acides biliaires (cholestase). 

Or , l’OCALIVA est un acide biliaire synthétique qui agit conjointement aux acides biliaires naturels, il est donc présent dans le foie et si le drainage biliaire est imparfait l’OCALIVA peut alors se concentrer à des taux ou il devient lethal pour le foie.

Ce n’est pas le cas de la majorité des patients NASH qui ont majoritairement des dysfonctionnement hépatique liés a la fibrose induite par la maladie. 

Toutefois  une fibrose avancée ou une atteinte des hépatocytes peut être aussi une cause de mauvais drainage biliaire et pourrait conduire à une configuration analogue de surconcentration des acides biliaires.  

( je ne suis pas médecin et mon analyse est ,sur ce point, à prendre avec des pincettes).

On ne pourrait donc, comme le font certains analystes financiers, déclarer péremptoirement que les problèmes liés à l’OCALIVA et  touchant les patients PBC ne concernent en rien les patients NASH.


QUELLES CONSEQUENCES ?

Une alerte FDA n’est pas un petit problème, les décès vont faire l’objet d’une enquête poussée et, si ils sont manifestement liés à la prise du médicament, la FDA pourrait exiger qu’un cadre noir soit appliqué sur les boites d’OCALIVA pour souligner le risque de décès associé. 

Les implications sur l’étude clinique en cours dans la NASH sont évidentes :

Les patients déja sous traitement dans le cadre de l’étude de phase 3 REGENERATE  vont forcément se poser des questions, interroger leur médecins, et le taux d’abandon risque d’exploser.

Les médecins participants à l’étude vont dorénavant surveiller leurs patients comme le lait sur le feu , et au premier signe inquiétant vont cesser le traitement.

Cela devrait conduire à un taux de retrait de patients de l’étude REGENERATE bien supérieur aux prévisions les plus pessimistes, or INTERCEPT qui avait déja du mal à recruter ses patients, a modifié au printemps dernier le protocole de son étude pour passer le nombre de patients pris en compte pour les resultats intermédiaires de 1400 à 750 ce qui réduisait chaque bras de l’étude à 250 patients .. Généralement les concepteurs des études anticipent un taux d’abandon de 20% a 25% ce qui laissait des bras statistiquement significatifs ( 180 a 200 patients) mais déja borderline pour une phase 3 selon certains observateurs. 

Si le taux d’abandon explose à 30% ou 40%, INTERCEPT devra impérativement recruter de nouveaux patients pour rendre son étude statistiquement significative, cela lui fera alors perdre toute son avance sur son concurrent direct, GENFIT.

D’autant plus que les médecins qui recrutent les patients dans les centres risquent de ne plus être très motivés voir frileux et préféreront sans doute dorénavant orienter leurs patients vers une étude clinique beaucoup moins risquée comme RESOLV’IT de GENFIT ce qui accélérerait parallèlement son recrutement.

Cette alerte de la FDA est une mauvaise nouvelle pour les patients, tres mauvaise nouvelle pour INTERCEPT mais devrait logiquement favoriser GENFIT qui reste en tête des traitements potentiels sur un marché de plusieurs dizaines de milliards de dollars avec en plus, une sécurité de traitement remarquable, pour l’instant, jamais remise en cause.



G Divry



Il va se soi que, n’étant ni médecin ni biologiste, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé , il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue contestable 


WWW.NASHBIOTECHS.COM  -  Copyright G DIVRY 2015-2016  - Contact and TERMS OF USE