NON !  LES RESULTATS INTERMEDIAIRES DU SELADELPAR DANS LA NASH NE SONT PAS UN ECHEC !

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Loin de là !

Je sais que mes articles sont souvent à contre courant du sentiment collectif,  ce n’est pas une volonté délibérée mais la simple conséquence d’un examen attentif des faits, et de chercher ce que cachent les apparences.


Cymabay à lancé en mai 2018 une étude clinique de phase 2b sur l’action du SELADELPAR dans la NASH. 

L’étude prévoyait de recruter 175 patients et comporte 4 bras

·      Un bras placébo.

·      3 Bras SELADELPAR ( 10, 20, 50 mg/jour)

Le critère principal de l’étude est la mesure du gras hépatique par la technique de l’IRM PDFF mesuré à 12 semaines, 26 semaines et 52 semaines.

Les patients auront une biopsie hépatique à l’inclusion et à la 52ème semaine pour mesurer les évolutions histologiques.

Les paramètres sérologiques hépatiques seront aussi suivis à chaque point intermédiaire et en fin d’étude.

Le recrutement des patients a été complété en février 2019.

Le 11 juin 2019 CYMABAY a présenté  les premiers résultats intermédiaires de son étude à 12 semaines. La seule chose que la presse et les investisseurs ont retenu de ces résultats, c’est l’échec du SELADELPAR dans la baisse du gras hépatique mesuré par MRI-PDFF.

Le cours de l’action de CYMABAY a chuté immédiatement de près de 50%.

 

Et pourtant …

Il faut replacer ces résultats dans leur contexte.

Le SELADELPAR fait partie de la famille des PPAR. Il existe trois familles d’actions identifiées pour les PPAR.  Les composantes  alpha, delta(beta), et gamma. Chacune de ces composantes ayant un mode d’action et des effets différents.

Le SELADELPAR est un pur PPAR delta, il existe d’autres molécules PPAR dans la course à la NASH :

ELAFIBRANOR (GENFIT) : PPAR alpha delta, en phase 3.

LANIFIBRANOR (INVENTIVA) : PPAR alpha delta gamma, en phase 2b.

SAROGLITAZAR (ZYDUS) : PPAR alpha gamma, en phase 2b.

BEZAFIBRATE (INTERCEPT) : PPAR alpha delta gamma,  statut des études inconnu.

Si l’on examine les effets connus et publiés des PPAR sur la NASH on peut s’appuyer sur le seul médicament ayant publié l’intégralité de ses résultats de phase 2b , l’ELAFIBRANOR de GENFIT.

L’ELAFIBRANOR avait démontré en 2016 une réversion de la NASH selon la définition actuellement consensuelle de la FDA, c’est a dire la constatation histologique d’une baisse de l’inflammation et du ballooning des hépatocytes.

l’ELAFIBRANOR a toutefois un mecanisme d’action complémentaire en plus de celui du SELADELPAR car en outre d’activer les recepteurs delta, il active aussi les recepteurs alpha ce qui complete son action.

Il est a noter que l’ ELAFIBRANOR n’avait pas d’action notable sur la stéatose ( taux de gras dans le foie).

Or, si la stéatose est bien le terreau sur lequel se développe la NASH, la FDA ne fait pas de sa baisse un critère acceptable pour valider un médicament anti NASH, les critères retenus sont la disparition du ballooning ( grade 0) et la baisse de l’inflammation  a un grade de 0 ou 1.

Mais voilà,  les études cliniques avec biopsie sont longues et coutent cher et certains laboratoire, dans leur course effrénée pour rattraper leur retard sur les deux leaders que sont INTERCEPT et GENFIT ont cherché des critères plus économiques et moins invasifs pour faciliter le recrutement 

La mode est aussi de présenter des résultats intermédiaires en cours d’étude pour créer le buzz et capter l’attention des investisseurs. Or il n’est pas envisageable de pratiquer plusieurs biopsies à 12 semaines d’intervalle sur un patient.

Plusieurs laboratoires ont donc décidé d’utiliser une nouvelle technique non invasive d’imagerie (MRI-PDFF) qui permet d’évaluer avec une certaine précision le taux de gras dans le foie.

Ils savent bien que cette technique n’est pas acceptée comme critère par les agences de régulation pour la validation d’un traitement de la NASH, toutefois, certains médicaments comme les molécules de MADRIGAL et VICKING ont utilisé cette technique lors de leurs études car ils savent que leur traitement hormonal cible spécifiquement la stéatose et cela rend donc cette mesure pertinente en tant qu’indicateur avancé. Ils savent qu’ils devront, à terme, passer par les critères histologiques et donc les biopsies pour accéder au marché.

Dans le cas du SELADELPAR, il est incompréhensible,  connaissant le principe d’action des PPAR sur la NASH que CYMABAY ait choisi cette technique d’imagerie ne mesurant que la stéatose comme critère principal. ils ont voulu reproduire le profil d’étude de MADRIGAL sans bien réfléchir , et cela est selon moi une énorme erreur de jugement.

Car à terme, dans leur étude , au bout des 52 semaines,  il y aura bien une analyse des évolutions histologiques du foie des patients , conforme aux attentes de la FDA. 

Autant la mesure reguliere du taux de gras dans le foie peut se justifier pour des raisons scientifiques, autant la publication annoncée de ces mesures intermédiaires  est  inutile et contre productive.

Ils ont voulu faire le buzz et ils sont servis.

 

Que penser des données publiées à 12 semaines ?

Et bien, si l’on écarte cette mesure de la stéatose totalement incompatible avec l’action connue des PPAR il nous reste les résultats sérologiques qui sont vraiment excellents. 



Ils sont dans la ligne et même au delà de ce que l’on pourrait attendre de résultats intermédiaires d’un traitement efficace de la NASH.  Ils sont aussi cohérents avec ce que l’on sait de l’efficacité des PPAR.

A titre de comparaison, ces résultats sur les enzymes du foie à 12 semaine sont biens meilleurs que ceux de MADRIGAL  après la même durée d’étude.

Selon moi, cela laisse présager de bons résultats histologiques pour le SELADELPAR en fin d’étude et cela conforte un raisonnable espoir dans l’action positive sur la NASH des autres médicaments basés sur les PPARs.

CYMABAY a fait une énorme erreur stratégique en voulant publier des résultats intermédiaires sur la stéatose et en faisant de cette mesure son critère principal alors que le mécanisme connu d’action des PPAR se situe ailleurs, ce n’est pas pour autant que ces résultats intermédiaires sont un échec, loin de là !

Gery Divry


 Notez que je ne suis ni médecin, ni biologiste,  ni analyste financier, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé, il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue discutable

 


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