NASH ! STRATEGIES DE TRAITEMENT ET COMPETITION (La NASH pour les nuls)

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La NASH n’est pas une maladie homogène , elle se développe sur un terreau qui est la stéatose hépatique et peut avoir des conséquences comme la fibrose et la cirrhose.


Les candidats médicaments ont des stratégies de traitement différentes et certains laboratoires qui annoncent cibler la NASH, ne le font pas vraiment.

La NASH est une pathologie complexe 

C’est la conséquence d’un désordre métabolique qui trouve son terreau dans la stéatose  hépatique qui ,jusqu’a ce jour, etait considérée comme une maladie benigne et réversible avec une simple amélioration du style de vie. 

Si on liste les laboratoires les plus avancés ayant fait une annonce sur le traitement de la NASH il semble difficile pour un non spécialiste d’évaluer la stratégie de traitement qu’il ont choisi.

Dans un souci de vulgarisation, je vais essayer ci dessous d’expliquer par analogies, qui cible quoi !

Nous pouvons comparer la stéatose hépatique (NAFL) avec un sol fertile, sans elle, la maladie NASH ne peut pas prospérer!

Sur ce sol, un champignon peut grandir! et nous pouvons comparer le champignon avec la NASH. le pied pour le ballooning ( dégenerescence cellulaire)  et le chapeau pour l'inflammation!

Lorsque le champignon grandit, et après un certain temps, quelques taches et cicatrices apparaissent sur le chapeau du champignon. Plus ancien est le champignon, plus les cicatrices et les taches augmentent.

Par analogie, les taches et les cicatrices peuvent être comparées à la fibrose et la cirrhose.

Le but de la démonstration est d'expliquer ce que sont les objectifs et la stratégie des candidats médicament les plus avancés.

  • Certains des médicaments ciblent principalement la stéatose .. ils font valoir que la suppression de la terre fertile empêchera les champignons de croître et cela semble logique, mais que dire des champignons existants ?. Les médicaments les plus avancés dans cette catégorie sont Aramchol (GALMED) et Victoza (Novo Nordisk) (et sans doute  l’OCA d’Intercept)


  • Certains des médicaments ciblent principalement l'inflammation et le ballooning. Ils font valoir que l'élimination des champignons existants et la prévention de l’apparition de nouveaux champignons  permettra d'éviter des conséquences, pas de champignons, pas de cicatrices. Le médicament le plus avancé dans cette catégorie est Elafibranor (GENFIT), mais certains des médicaments ciblent l’inflammation seulement afin de prévenir la fibrose (ils sont mentionnés ci-dessous) (et peut être l’OCA d’Intercept)


  • Certains des médicaments ciblent uniquement la fibrose et la cirrhose avancée, ils agissent sur les conséquences de l'inflammation en reduisant ou éliminant les cicatrices et les taches sur le chapeau, (empêchant la mort du foie), mais ils n’ont pas d' impact sur le sol fertile ni le champignon lui même. Dès qu'ils arrêtent les traitements, les cicatrices peuvent prospérer à nouveau !   Les médicaments les plus avancés dans cette catégorie sont Simtuzumab (GILEAD), cénicriviroc (TOBIRA), GR-MD-02 (GALECTINE) et Emricasan (CONATUS)  (et sans doute l’OCA d’Intercept).


Le mode d’action réel de l’OCA (INTERCEPT) est débattu .. Une étude semble montrer les effets sur la stéatose et fibrose, mais peu d'effets sur le ballooning (46% vs 31% dans FLINT) et  medium sur l’inflammation (53% vs 35% dans FLINT) et sans atteindre de reversion significative de la NASH. L'autre étude ne révèle aucun effet significative sur la fibrose ni la NASH. !! il pourrait se situer dans la catégorie de ceux qui ciblent la NASH comme l’ELAFIBRANOR mais ses tres faibles resultats dans la baisse du ballooning et de l’inflammation en font un cas à part. Si son action sur la fibrose se confirmait, il aurait l’exclusivité de traiter le sol et les taches du chapeau sans toucher le champignon .. difficile à comprendre..



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La stratégie de traitement sera sans doute une combinaison des cibles en fonction de l'avancement de la maladie.

  • Un patient atteint de fibrose ou de cirrhose avancée aurait besoin d'un traitement d'urgence pour arrêter la fibrose, un traitement chronique pour réduire ou éliminer la NASH et un médicament (ou initier une modification de style de vie) pour réduire la stéatose.


  • Un patient avec NASH légère ou avancé sans fibrose ou avec une fibrose minime aurait besoin d’un traitement chronique pour réduire ou éliminer la NASH et un médicament (ou initier une modification de style de vie) pour réduire la stéatose.


  • Un patient avec stéatose et la suspicion d’un début de NASH pourrait prendre un médicament (ou initier une modification de style de vie) pour réduire la stéatose.


Donc, certains médicaments candidats, présentés comme des concurrents par les analystes, sont en fait complémentaires.

La vraie concurrence entre les médicaments est entre ceux présents dans les mêmes segments de stratégie de traitement.

 





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