NASH ! LA POPULATION A TRAITER

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Il existe, à ce jour, un fragile consensus sur la population atteinte de la NASH à traiter.

 

 

Avant tout! avoir une NASH !


Pour cela, un système de score a été proposé, le NAS Score  (il est à noter que ce système de score a été établi pour des patients non traités).

Ce score est basé sur une analyse histologique d’une biopsie de foie étudiée au microscope. Lors de cette analyse, trois paramètres  sont pris en compte :

·       La stéatose sur un score de 0 à 3,  ce score étant lui-même calculé par un pourcentage de la zone touchée

·       La lobular inflammation sur un score de 0 à 3, ce score étant lui-même calculé par un pourcentage de la zone touchée

·       Le ballooning (dégénérescence cellulaire) sur un score de 0 à 2, ce score lui-même  calculé par un pourcentage de la zone touchée

 Le NAS score est la somme de ces 3 scores (composantes) et peut donc se situer entre 0 (pas de maladie) et 8 (foie totalement atteint).

Historiquement, on considérait qu’il y avait une NASH pour un score ou égal à 3 avec un score supérieur ou égal à 1 dans chacune de ses 3 composante, mais cette définition a changé et on considère maintenant qu’un patient est atteint de NASH si et seulement si le patient a :

·      un score de ballooning >0

·      un score d’inflammation >1


Ceci établi, tous les patients NASH ne sont pas considérés, à ce jour, comme des patients à traiter.

Cette sous-population à traiter est celle ciblée dans les études cliniques de phase 3 en cours et, nonobstant quelques variations entre les études, elle correspond aux patients ayant les caractéristiques suivantes :


1-    NAS score >=4 sur la base d’une analyse histologique d’une biopsie hépatique.

2-    Stage de Fibrose 2 ou 3, avec en outre, les patients ayant un stage 1 de fibrose et des facteurs de risque additionnels comme un BMI (IMC) élevé, ou du diabète de type 2. (Les patients ayant un stage 4 de fibrose équivalent à une cirrhose ne sont pas inclus dans les études cliniques sur la NASH mais ne sont pas pour autant des patients à ne pas traiter comme nous le verrons plus loin).

 

Selon les études, on estime que cette population à traiter correspond à une part de la population US située entre 3% et 5% de la population adulte US.

 

 

Ce consensus est il figé ?

Mon opinion est que non, il a été établi il y a deux ans par les société savantes et repris par les agences sur la base de connaissances qui ont évolué depuis.

Il faut bien comprendre que l’équation qui préside à la définition des patients à prendre en charge est complexe, elle s’appuie sur la dangerosité de la maladie, la vitesse de son évolution, les comorbidités connues et les risques associés au traitement. En outre vient se rajouter une donnée économique évidente mais souvent occultée qui est le coût du traitement.

La vitesse de progression de la maladie dans la population s’apparente à celle de l’obésité et du diabète et peut être qualifiée de pandémie.

Il est donc urgent pour les agences sanitaires de trouver le moyen de traiter les patients atteints présentant un risque avéré.

De nombreuses études précisent, jour après jour, la nature complexe de la NASH qui participe d’un dérèglement métabolique lié à l’obésité, au diabète, aux hyperlipidémies.

Une de ses conséquences souvent mise en lumière est la fibrose et la cirrhose qui peuvent être mortelles à leur stade ultime, mais la cause de décès principale des patients atteints de NASH reste de loin les décès liés à des causes cardio-métaboliques.

C’est pour cela que les agences et  les Key Opinion Leaders ont été très prudents et ont décrété qu’un traitement de la NASH ne devrait, en aucun cas, aggraver le risque cardio-métabolique.

Tout cela impacte fortement le périmètre de la population à traiter !

 

PRIMUM NON NOCERE

Un des critères principaux examinés avant de prescrire un traitement est rappelé dans le traité des épidémies d’Hippocrate  « il faut  avoir, dans les maladies, deux choses en vue : être utile ou du moins ne pas nuire

C’est pour cela que définir une population à traiter repose entièrement sur un ratio bénéfice/risque qui ne saurait être unique pour une maladie donnée, car il dépend fortement du traitement.

Chaque traitement a des effets positifs et des effets négatifs.

Un traitement ayant peu d’effets secondaires négatifs délétères pourra être prescrit à une population très large même si son bénéfice est modéré alors qu’un traitement, très efficace, présentant des effets secondaires dangereux ne pourra être prescrit qu’a un nombre limité de patients très malades pour lesquels le ratio bénéfice/risque reste globalement positif.

On comprend donc que le périmètre de la population à traiter défini lors du design des études cliniques n’est pas forcément celui qui sera défini à terme. Cela dépendra des effets secondaires de chaque médicament.


DE LA NASH ET DE LA FIBROSE

Il existe à ce jour une polémique entretenue par les laboratoires sur ce qui doit être traité en priorité chez les patients ayant une NASH.

De nombreux laboratoires ont orienté leurs études vers des médicaments ciblant la fibrose hépatique. Ils expliquent que le risque majeur de la NASH est l’évolution vers la cirrhose qui doit être traitée en priorité.

Quelques autres laboratoires (Genfit, Novonordisk, …) se concentrent sur les causes métaboliques de la NASH et expliquent que si la NASH métabolique régresse, la fibrose hépatique sera stoppée et régressera aussi, empêchant le passage vers la cirrhose. Ils mettent en avant l’absurdité de ne se concentrer que sur la fibrose sans traiter la cause sous jacente et font le parallèle avec l’hépatite C qui se soigne bien en luttant contre le virus et non contre la fibrose qui n’est que sa conséquence.

Cette polémique est intéressante car elle trouve une de ses sources dans un des paramètres précédemment cités :  Le ratio bénéfice/risque.

Les patients ayant une fibrose avancée ou une cirrhose compensée sont des patients à risque élevé, leur évolution vers une cirrhose décompensée n’est qu’une affaire de temps si rien n’est fait pour stopper l’évolution de leur fibrose.

Ce sont des candidats parfaits pour un traitement efficace contre la fibrose même si ce dernier présente de nombreux effets secondaires !

Il convient donc d’examiner avec attention les risques induits par les médicaments mis en avant pour constater que ces derniers ont souvent de bonnes ou de mauvaises raisons de cibler en priorité les patients les plus atteints.

Un autre paramètre à ne pas négliger est que le coût des traitements pour des patients ayant leur pronostic vital engagé est largement plus élevé que la moyenne et qu’ils sont plus rentables pour les laboratoires.

L’incohérence de ne traiter que les conséquences d’une maladie sans traiter sa cause est occulté par de la pure stratégie commerciale

Ces médicaments sont ils pour autant inutiles ?  Non !, ils trouveront leur place en combinaison avec des traitements de fond du dérèglement métabolique lors de traitements chocs luttant contre une fibrose avancée et seront reduits progressivement si le traitement de fond est efficace.

 

 

L’IMPACT DU TERRAIN CLINIQUE DE LA NASH


Le terrain clinique de la NASH présente de nombreuses pathologies conjointes, un patient NASH présente souvent les co-pathologies suivantes :

·      Hyperlipidémie

·      Risque cardio-vasculaire (liée à l’hyperlipidémie mais pas uniquement)

·      Diabète de type 2

 

Ceci impacte fortement la population à traiter selon les effets secondaires du traitement.

Prenons comme exemple les deux médicaments les plus avancés dans leur développement : l’Ocaliva et l’Elafibranor, tous les deux en phase 3.

Quels sont les effets de L’Ocaliva sur ces 3 co-pathologies :


·      Hyperlipidémie

L’OCA présente un effet secondaire confirmé par de nombreuses études, il augmente l’Hyperlipidémie en faisant monter le LDL d’environ 10% à 15% et baisser le HDL. Il aggrave donc la pathologie annexe. L’étude CONTROL publiée récemment montre toutefois que ce risque peut être partiellement contrebalancé par la prise de statines

·      Risque cardio-vasculaire

Pour les raisons vues précédemment L’OCA augmente le risque cardio métabolique lié à l’augmentation du LDL. Dans l’Etude  FLINT Il y a eu 3 événements cardiovasculaires principaux dans les bras traités à l’OCA et plusieurs événements cardiovasculaires secondaires.

·      Diabète de Type 2

Dans l’Etude de phase 2b FLINT, l’OCA n’a pas démontré d’action notable sur le taux de glucose et  d’hémoglobine glyquée (Glycated Haemoglobin A1c), il a par contre augmenté le score HOMA-IR ce qui, a défaut d’être significatif, du fait de la forte variabilité de cet indice, ne laisse toutefois pas supposer une amélioration du diabète des patients traités. Une des curiosité des résultats de FLINT est que la quasi totalité des patients ayant vu leur Score NAS baisser, étaient diabétique.

 

On constate donc que l’OCALIVA doit, pour se positionner dans un ratio bénéfice/risque correct, être prescrit aux patients ayant une NASH avancée, en écartant les patients ayant un risque cardiovasculaire identifié et avec des prescriptions conjointes de statines pour contrebalancer la montée du LDL. Un traitement annexe pour le diabète de type 2 sera aussi indispensable, si il est présent

 

La population ITT potentielle de l’OCALIVA est donc, selon moi, une sous population réduite des patients NASH.

 

 

Maintenant, regardons quels sont les effets de L’Elafibranor sur ces 3 co-pathologies :

 

·      Hyperlipidémie

L’Elafibranor a démontré dans l’étude GOLDEN sa capacité à faire baisser l’hyperlipidémie.  Le profil lipidique pro-athérogène des patients souffrant de NASH a été amélioré avec une réduction significative du total et de LDL-C, et l'augmentation de HDL-C. Remarquablement, les améliorations des paramètres lipidiques ont été obtenues chez des patients déjà traités avec des thérapies hypolipidémiantes.

La pathologie annexe est donc réduite par le traitement, même chez les patients déjà traités avec des statines.

 

·      Risque cardio-vasculaire

Pour les raisons vues précédemment L’Elafibranor réduit notablement le risque cardio-métabolique chez les patients. Dans l’Etude GOLDEN Il n'y a pas eu d'événements cardiovasculaires ou de décès dans les bras traités à l’Elafibranor.

 

·      Diabète de Type 2

Dans l’Etude de phase 2b GOLDEN, l’Elafibranor a démontré  une baisse notable du taux de glucose à jeun, une baisse du taux d’hémoglobine glyquée (Glycated Haemoglobin A1c) de -0,46% et baissé le score HOMA-IR . Remarquablement, les améliorations des paramètres glycémiques ont été obtenues chez des patients déjà traités avec des molécules conventionnelles. La pathologie annexe est donc réduite par le traitement.


On constate donc que l’ELAFIBRANOR se positionne dans un excellent ratio bénéfice/risque car, outre son effet sur la NASH il améliore notablement les pathologies annexes les plus souvent rencontrées. Il peut donc être prescrit sereinement aux patients ayant une NASH peu avancée tout en permettant de réduire éventuellement les prescriptions conjointes comme les statines et les antidiabétiques.

 

La population ITT potentielle de l’ ELAFIBRANOR est donc, selon moi, l’ensemble des patients NASH étendue aux patients ayant une pathologie peu avancée, un risque cardio-vasculaire et un diabète ou un pré-diabète.

 

Cette comparaison montre à quel point deux médicaments ciblant la même maladie ont une population cible ITT pouvant varier du simple au triple uniquement à cause des effets secondaires

 

CONCLUSION

La population à traiter des patients ayant une NASH sera adaptée au profil des futurs médicaments, plus les médicaments auront un profil de safety élevé, plus il sera admis de traiter les patients précocement, élargissant de fait la population ITT.

 


 G.Divry

 


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