LES QUERELLES BYZANTINES OU LE SEXE DES ANGES

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Un récent article du Professeur Vlad Ratziu : « Back to Byzance: Querelles byzantines over NASH and fibrosis» (doi : 10.1016/j.jhep.2017.09.024)  

répond à une publication « Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD.  » (doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.027)

qui tentait de démontrer que la NASH n’est pas un critère prédictif des maladies sévères du foie chez les patients présentant une NASH  mais que seul le grade de fibrose l’était. 

Sa réponse, bien que teintée d’humour et de références historiques sur les polémiques inutiles des théologiens byzantins pendant le siège de Constantinople, est assez cinglante, il se demande comment peut on distinguer arbitrairement des facteurs prédictifs alors qu’ils sont intimement liés.

Le texte de l’article du Professeur Vlad Ratziu est facilement compréhensible par tout un chacun, il serait donc prétentieux d’en proposer une vulgarisation, toutefois il ne me semble pas inutile de le replacer dans son contexte, qui est tout sauf anodin.

Depuis deux ans, une sorte de querelle est apparue entre deux grandes stratégies de traitement des patients atteints de la NASH. Ceux qui pensent que le risque le plus urgent à traiter est la fibrose du foie qui conduit à la cirrhose, et ceux qui pensent qu’il faut avant tout traiter la cause qui est l’inflammation et ses origines métaboliques provoquant cette fibrose.

Cette querelle n’est pas anodine car l’avenir de nombreux laboratoires pharmaceutique dépend de la stratégie de traitement qui sera retenue.

A ce jour, il n’existe pas de traitement et la soixantaine de laboratoires qui se sont lancé dans la course au traitement cherchent tous à présenter leur médicament comme celui qui sera le plus rentable et qui, donc, ciblera le marché au plus fort potentiel.

La querelle entre fibrose et NASH est entretenue par les stratégies financières de ces laboratoires et les publications qui se succèdent sur le sujet en se contredisant parfois ne sont pas écrites sans arrières pensées !

Les patients ayant une fibrose avancée sont des patients présentant un risque à court terme, ils ont donc un profil qui permet de leur prescrire un traitement cher même si celui ci présente des effets secondaires importants. 

 Les traitements ciblant directement la fibrose hépatique cherchent un effet rapide sur cette fibrose sans pour autant se préoccuper de la cause originelle de la fibrose. 

C’est un marché qui peut se développer rapidement et être très lucratif, donc de nombreux laboratoires ont parié sur cette stratégie de traitement et font tout pour expliquer aux investisseurs que c’est le futur traitement incontournable des patients ayant une NASH.

D’autres laboratoires travaillent sur le plus long terme et ciblent les causes métaboliques de la NASH, ils expliquent, à juste raison que plusieurs pathologies peuvent induire une fibrose hépatique comme l’hépatite C ( virale) et que l’on a jamais soigné les patients avec des anti-fibrotiques mais bien en traitant la cause qui dans ce cas précis était virale. 

Ils parient donc sur le fait que supprimer la cause de l’inflammation et de la nécrose des hépatocytes en traitant les causes métaboliques de la NASH va permettre au foie d’activer ses mécanismes de réparation qui sont les plus puissants de tous les organes humains, et donc de résorber la fibrose.  

Ce mécanisme de réparation est long, peut prendre plusieurs années et nécessite des traitements au long cours, peut être même ad vitam. Le profil de sécurité du traitement est donc essentiel et son prix ne peut pas être trop élevé.


Une querelle sur le sexe des anges 

Comme l’exprime très bien le Pr Vlad Ratziu ce sont des querelles byzantines sans intérêt car l’ensemble des spécialistes est convaincu que l’avenir du traitement des patients présentant une NASH est dans la combinaison de traitements adaptés a l’avancement de la maladie. Un traitement de fond  des causes métaboliques sera proposé comme ‘backbone treatment’  ou traitement de fond et, en fonction de l’avancement de la fibrose, il sera complété un certain temps par un anti-fibrotique, pour agir rapidement sur la fibrose hépatique, le temps que le traitement de fond fasse effet.

Il n’y a donc pas d’incompatibilité entre ces deux voies thérapeutiques mais une vraie complémentarité.


Mais voilà, le monde de la science et celui de la finance se télescopent. La logique économique court terme est souvent incohérente en terme de santé ! Le monde de la finance et des investisseurs n’est pas réputé pour sa  profondeur d’analyse et peu de fonds recrutent des compétences capables de se pencher sérieusement sur les tenants et aboutissants des stratégies de traitement. Par ailleurs, les fonds cherchent généralement à financer les sociétés dont la profitabilité sera la plus rapide possible.

Il est donc facile de comprendre que la majorité des laboratoires ayant des molécules avec des effets supposés directs sur la fibrose et a la recherche de fonds pour financer leur développement penchent pour une stratégie de traitement court terme des patients les plus atteints. Il est aussi peu surprenant que les laboratoires ayant des molécules présentant de sévères effets secondaires ciblent aussi cette population ou le rapport bénéfice / risque est moins contraignant.

Ces laboratoires ont donc un besoin régulier de publications soutenant leur stratégie court terme et mettant en avant la nécessité de traiter la fibrose avant tout. Ils savent très bien que cette stratégie de traitement seule n’a pas d’avenir mais le manichéisme est toujours plus facile à vendre et à expliquer que la subtilité des combinaisons thérapeutique.

Cette stratégie est soutenue par les analystes financiers qui raisonnent comme si le marché de la NASH était un grand gâteau dont chaque laboratoire peut prendre une tranche au détriment des autres laboratoires. 

Même NASHBIOTECHS dans son ‘market forecast’ qui a pourtant ventilé le marché en 20 segments pour affiner ses projections n’a pas encore intégré la notion de recouvrement des thérapeutiques  ‘market overlay’   qui fait qu’un patient peut être traité un certain temps avec deux molécules apparemment concurrentes. (ceci va bientot évoluer).

Le discours qui veut que le traitement de la fibrose est le seul marché ‘bankable’ à court et moyen terme commence toutefois à se fissurer avec l’arrivée progressive dans les radars des analystes de laboratoires défendant une approche de la maladie dans la durée comme GENFIT, NOVONORDISK et plus récemment MADRIGAL.

Dans ce cadre, l’échange un peu musclé de points de vues entre des scientifiques, traduit les tensions sur le devenir économique et les stratégies des laboratoires.  

Certains laboratoires n’hésitent pas a faire le grand écart argumentaire comme GILEAD qui tire la majorité de ses revenus du Sobosufir qui traite la cause virale de l’hépatite C et non pas la fibrose (qui n’est que sa conséquence) et qui nous explique que dans le cas de la NASH il faut traiter en priorité la fibrose parce que son médicament le plus avancé dans la NASH a montré quelques effets antifibrotiques (à confirmer) mais surtout parce que ses médicaments potentiels ciblant les causes métaboliques de la NASH sont encore à des stades d’études précoces et donc très loin du marché.

Le Pr Vlad Ratziu explique donc en quelques mots bien sentis qu’il n’est pas possible de déclarer que le grade de fibrose est le seul critère prédictif des maladies sévères du foie chez les patients présentant une NAFLD alors que la présence de NASH ne le serait pas.  

A juste raison, l’un des critères étant la conséquence de l’autre, une simple approche transitive montre la faiblesse du raisonnement des auteurs de l’article initial.  Dans ce cas précis le « post hoc, ego propter hoc » n’est plus un sophisme mais une réalité démontrée. 

Pour essayer d’imager leur raisonnement ce serait comme proclamer que la présence d’eau à 40C° dans un récipient n’est pas prédictif de son ébullition alors que la présence d’eau à 80C°et de quelques bulles le serait. En négligeant le fait que pour passer de la température ambiante à 80C° il a fallut forcement que l’eau passe par une phase à 40C°.  

Et pour conclure sur une analogie imagée concernant les stratégies de traitement

Ceux qui ne jurent que par le traitement de la fibrose jettent régulièrement de la glace dans l’eau chaude pour l’empêcher de bouillir, ceux qui défendent le traitement de la cause métabolique, pensent qu’il est plus judicieux d’éteindre le feu sous la casserole.

A terme le plus efficace sera d’éteindre le feu sous la casserole, quitte à jeter de la glace dans l’eau au début pour faire chuter la température plus vite.

     

Géry DIVRY

Il va se soi que, n’étant ni médecin ni biologiste, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé , il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue contestable 



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