LES NOUVELLES PERSPECTIVES DES PPAR α/δ  COMME L’ELAFIBRANOR DANS LES DESORDRES METABOLIQUES

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Apres analyse des resultats détaillés de l’étude  «GOLDEN» ainsi que tous les essais publiés depuis, les effets bénéfiques d'Elafibranor (PPAR α/δ ) sont plus importants que les effets initialement ciblés sur la NASH. Ce médicament est le premier d'une véritable nouvelle classe de médicaments avec des perspectives bien plus larges que la seule NASH.


Preambule

Par paresse ou pour simplifier les raisonnements, nous avons souvent tendance à segmenter les problématiques en petites unités que nous essayons de résoudre les unes après les autres. On cultive en cela une approche systématique.

C'est la même chose pour les maladies. Les agences de santé ont tendance à segmenter les patthologies et donc les traitements. Chaque médicament doit avoir une autorisation de mise sur le marché pour chaque indication. Un médicament pluripotent aura donc plusieurs autorisations de mise sur le marché (AMM), une pour chaque indication.

Les agences de santé  indiquent clairement les effets secondaires indésirables ou dangereux d’un médicament. Elles mentionnent rarement les effets positifs d’un médicament sur d’autres affections. Pour pouvoir le faire, il faudrait que le médicament obtienne une autorisation spécifique précisant ses effets bénéfiques et sa capacité à traiter cette autre pathologie.

Cela permet au médecin de prescrire le médicament pour l'indication autorisée sans risquer d'être accusé de jouer à l'apprenti sorcier. Cependant,  les médecins qui connaissant bien les médicaments qu'ils prescrivent ont tous noté que certains médicaments avaient des effets positifs sur d’autres pathologies éloignées de l'autorisation de mise en marché initiale, mais ils ne peuvent pas, officiellement, les utiliser pour pour ces pathologies, en l’absence d’AMM spécifique.

Un exemple célèbre est l'AVASTIN, anti-cancéreux autorisé, utilisé par des médecins courageux pour le traitement de la DMLA, alors que le propriétaire du laboratoire, ROCHE refusait de demander une autorisation de mise en marché spécifique pour cette pathologie, car il vendait  le LUCENTIL. approuvé pour le traitement de la DMLA, une molécule très proche, mais entre 10 et 30 fois plus chère.

C’est finalement le ministère français de la Santé qui a tapé du poing sur la table, autorisant l’utilisation d’AVASTIN pour le traitement de la DMLA, contre l’avis du laboratoire Roche.

L'un des problèmes expliquant pourquoi les laboratoires ne demandent pas d’autorisation sur certaines pathologies est que les effets complémentaires bénéfiques d'une molécule sur une pathologie différente peuvent ne pas faire la différence en comparaison avec d'autres médicaments ciblant directement cette pathologie.

Par exemple, un médicament M1 autorisé pour une affection A pourrait avoir un effet positif significatif sur la pathologie B, mais un peu moins efficace que le médicament M2 qui cible directement la pathologie B.

Par conséquent, il n’est pas rentable pour un laboratoire d’essayer de demander une autorisation de mise sur le marché pour le médicament M1 pour la pathologie B, car il ne peut pas démontrer un bénéfice plus élevé pour le médicament M2 dans cette maladie. il est donc peu probable d'obtenir l’AMM alors que les études nécessaires présentent des couts élevés.

Cela nous conduit à cette malheureuse approche systématique du traitement de patients atteints de multiples pathologies.

Les medicaments M1 et M2 peuvent être prescrits à un patient présentant un état A et une maladie B bénigne, tandis que M1 peut traiter correctement les deux maladies. Il existe même un risque d'interactions médicamenteuses entre M1 et M2 et les effets secondaires induits doivent alors être traités avec un médicament M3.

Ainsi, on trouve des patients en maison de retraite qui prennent quotidiennement 6 médicaments différents (ou plus) pour traiter des affections avec des corrélations connues et de surcoit pour traiter les effets secondaires induits de tous ces médicaments.

Ce débat est aussi vieux que l'industrie pharmaceutique et la médecine. Tous conviennent que l'approche des pathologies devrait être systémique, mais l'industrie pharmaceutique adopte une approche systématique.


Revenons à la NASH et au syndrome métabolique.

La NASH est considérée par les agences de santé comme une nouvelle maladie pour laquelle aucun traitement n'est connu. Leur première réaction est conforme à ce que nous avons vu plus tôt! 

Une nouvele pathologie ! Nous avons donc besoin d'un traitement et nous demandons aux laboratoires de lancer des essais avec leurs médicaments. S'ils obtiennent des résultats positifs, ils recevront une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la NASH.

Tout ira mieux dans le meilleur des mondes, les vaches seront bien gardées, chacune dans son champ.

Mais, comme le soutiennent la plupart des études, nous découvrons que la NASH est l’une des manifestations hépatiques d’un ensemble de symptômes appelé syndrome métabolique.

Ce syndrome est une tentative d'approche holistique de la santé du patient.

Qu’est ce qu’est le syndrome métabolique?

À ce jour (mais cela change rapidement), on considère qu'un patient est atteint du syndrome métabolique s'il présente au moins 3 des symptômes suivants:

  • taux d'insuline anormalement élevé
  • hypercholestérolémie
  • hypertension
  • excès de poids principalement dans le cas d'une obésité abdominale
  • hyperglycémie


On evoque maintenant la NASH comme symptome complémentaire et nous ajouterons peut-être bientôt à ces symptômes l'inflammation mesurée par la protéine C-réactive et l'interleukine 6.

Les causes du syndrome métabolique sont essentiellement la consommation de grandes quantités de sucre raffiné (non lié à une matrice végétale comme un fruit), en particulier de fructose transformé et d’aliments à indice glycémique élevé (glucides transformés, y compris l’amidon cuit à tort appelé «sucre lent»), associée à une prédisposition génétique. Mais le syndrome pourrait aussi résulter de facteurs de risque plus subtils, tels que les perturbateurs endocriniens qui affectent le métabolisme des graisses.

Il n’existe pas de traitement spécifique pour le syndrome métabolique dans son ensemble, le Rimonabant, qui ciblait cette indication a été retiré du marché en raison de ses effets secondaires.

Cependant, il est clair que tous ces symptômes, bien qu’ils puissent se manifester de manière isolée, sont fortement corrélés.

et pourtant, chacun de ces symptômes est traité séparément.

  • La résistance à l'insuline est traitée dans le cas du diabète de type 2 ou du prédiabète par des traitements médicamenteux tels que la metformine seule ou associée à un analogue du GLP1 ou, si elle s'aggrave, à l'insuline.
  • L'hypertension peut être traitée avec des diurétiques, des bêta-bloquants d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des bloqueurs des canaux calciques, des antagonistes de l'angiotensine II, etc.
  • L'obésité abdominale tente d'être traitée par des changements de mode de vie ou, dans les cas graves, par une chirurgie bariatrique.
  • L'inflammation peut être multifactorielle, les traitements sont différents. Les molécules qui ciblent spécifiquement le mécanisme d'inflammation cellulaire sont en phase d'étude clinique.
  • L'hypercholestérolémie est généralement traitée avec des statines.
  • La NASH n'a pas de traitement  autorisé à ce jour,  la vitamine E et un changement de mode de vie induisant une perte de poids sont les recommandations actuelles en matière de traitement.


Cet ensemble de symptômes est clairement lié à un trouble métabolique commun, et pourtant nous traitons toujours les symptômes comme seuls.

Pourtant, au-delà des maladies directement liées à ces symptômes, telles que l'athérosclérose, les accidents cérébrovasculaires, le diabète de type 2 et la NASH, il est également suspecté qu'un dérangement métabolique soit la cause directe ou indirecte de cancers, comme le suggère Stephanie Cowey de l'Université d'Alabama. .


Elafibranor, une nouvelle classe de médicaments.

Selon la lecture systémique des agences de santé précitée, ELAFIBRANOR (PPAR α/δ ), après la publication des résultats intermédiaires de sa phase 3, et si les résultats positifs sur la maladie sont confirmés, devrait obtenir une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la NASH début 2020.

Les analystes financiers publient regulierement sur la taille du marché global de la NASH, ils dissertent sur  la part du marché potentiel d'Elafibranor, le coût probable du traitement, le fait que le système de santé pourrait ne pas être en mesure de supporter le remboursement du coût de cette nouvelle pathologie, etc… 

 (Nashbiotechs.com fournit ici une étude prospective de marché  gratuite tentant de répondre à ces questions.)

Il serait utile qu'ils essaient une approche holistique de ce marché.

Examinons les chiffres trouvés à la merci de diverses publications:

  • 70% des patients atteints de NASH sont obèses
  • 56% des diabétiques de type 2 ont la NASH
  • 75% des patients atteints de NASH sont atteints de diabète de type 2
  • 25% des Américains ont un syndrome métabolique
  • plus de 25% des obèses ont NASH
  • entre 20 et 80% des patients souffrent d'hypercholestérolémie NASH
  • les principales causes de décès des patients atteints de NASH sont liées au cardiométabolisme

 

Bien que ces chiffres ne concordent pas toujours, la corrélation entre le diabète de type 2, l'hypercholestérolémie, l'obésité et la NASH est évidente, et pourtant, ces patients sont traités séparément pour chacun de leurs symptômes.

Mais si l’on regarde les résultats publiés de l’essai Golden en gastroentérologie, on peut voir que ELAFIBRANOR:

  • Induit une réversion de la NASH et améliore les marqueurs globaux du foie.
  • Réduit la résistance à l'insuline et  fais baisser le pourcentage  d'hémoglobine glyquée% (-0,46%)
  • Améliore significativement les profils lipidiques, pas aussi bien qu'une statine mais toujours de manière significative.
  • Réduit les marqueurs d'inflammation cellulaire.


Des études récentes montrent également qu'ELAFIBRANOR est actif pour réduire le cancer du foie et peut augmenter l'expression de ERBB2 / Her2; induire une dédifférenciation et une prolifération des cardiomyocytes (CM) et une redifférentiation et une régénération des cardiomyocytes (CM), ce qui explique son bénéfice cardiovasculaire.

Il convient de noter que, selon les résultats des études publiées, l'obésité n'est pas impactée par le médicament et nous ne disposons pas des chiffres sur l'évolution des patients hypertendus (entre 47% et 62% des patients selon le groupe d'étude).


Les améliorations sur les caractéristiques du syndrome métabolique avec Elafibranor 

Il semble évident que nous avons ici un médicament qui cible la NASH, mais qui s’attaque aussi à la majorité des symptômes du syndrome métabolique et certaines de ses conséquences, telles que les maladies cardiovasculaires et le CHC.

Cela implique clairement que le médicament n'est pas un traitement symptomatique, mais agit principalement sur le trouble métabolique à l'origine de plusieurs de ces symptômes. Ce serait manifestement un traitement étiologique.


Ainsi, pour illustrer mon point de vue, pour un patient atteint de syndrome métabolique qui aurait:

  • un prédiabète (hémoglobine glyquée légèrement élevée)
  • une hypercholestérolémie modérée (cholestérol un peu élevé)
  • une NASH


La logique habituelle voudrait que ce patient se voit prescrire :

  • un antidiabétique de première intention sous forme de metformine (environ 300 $ par an)
  • un régime pour le cholestérol et si cela empire, une statine (environ 300 $ par an)
  • et une molécule à déterminer pour la NASH (consensus sur le prix estimé de 5 000 dollars par an, bien que les analystes prévoie un coût de traitement de 12 000 dollars pour l’OCA dans la NASH,  prix que que je trouve beaucoup trop élevé pour un traitement chronique).


Ce type de traitement combiné pose problème car, sans préjuger de l’interaction de la molécule qui serait utilisée pour la NASH avec les biguanides et les statines, il convient de noter que ces trois molécules ciblent toutes le métabolisme et qu’il semble inimaginable qu’il n’y ait aucune interaction entre elles. 

En outre, une étude récente (FIELD) a montré que la prise de statines double le risque d'apparition d'un diabète de type 2 chez un patient.

Une étude réalisée par une troisième étude a montré que l'utilisation de statines chez un patient diabétique ne réduit pas le risque cardiovasculaire, qui est normalement la cible d'une statine.

Une autre étude parle d'une épée à double tranchant pour les statines prescrites en pré-diabétique !!!

Est-ce une bonne idée de prescrire une statine à un patient prédiabétique?

Notez que les patients pré-diabétiques et diabétiques atteints d'hypercholestérolémie constituent une très grande partie de la population NASH.


ELAFIBRANOR, des perspectives élargies 

Au vu des résultats publiés, qui doivent être confirmés par la phase 3 , on pourrait imaginer de ne prescrire que ELAFBRANOR pour le traitement de la NASH, le traitement du prédiabète et une légère hypercholestérolémie, et tout cela sans interactions médicamenteuses!

De plus, il ne s'agirait pas d'un traitement symptomatique de ces trois composants, mais d'un traitement causal pour tous.

 ELAFIBRANOR est susceptible de recevoir une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la NASH en 2020, (si la phase 3 est un succès) , 

il pourrait être aussi éligible pour une autorisation de mise sur le marché pour le traitement complémentaire du diabète de type 2 (en termes de résultats cliniques), mais il aurait peu de chance d’obtenir cette autorisation de mise sur le marché face à des statines dans le traitement de l’hypercholestérolémie.

L'amélioration de l'équilibre lipidique présentée dans les résultats d'ELAFIBRANOR est indéniable et constante, mais reste très inférieure aux résultats des médicaments spécialisés existants. Le traitement unique du cholestérol a peu de chances  d'être une indication d'ELAFIBRANOR.

Tout pourrait changer si le syndrome métabolique devenait une véritable pathologie reconnue en tant que telle, et si ELAFIBRANOR obtenait une autorisation de mise sur le marché pour traiter une partie importante des composants de ce syndrome, tous liés à la dysrégulation métabolique sous-jacente.

Nous pourrions donc imaginer, après la publication des résultats partiels de la phase 3, une application pour un champ de prescription élargi pour elafibranor, au-delà de la simple NASH avec fibrose.

Quoi q’u’il arrive,  les praticiens attentifs pourraient peut-être prescrire ELAFIBRANOR à leurs patients, puis réduire la prescription d’antidiabétiques et de molécules anticholestérol pour obtenir les mêmes résultats. Ils auraient une nouvelle arme contre les désordres métaboliques liés à l’obésité et au sucre.

Les PPAR alpha delta constituent donc une nouvelle classe de médicaments qui pourraient devenir incontournables dans le futur pour le traitement des composants du syndrome métabolique, pathologie de plus en plus répandue sur la planète.


G Divry 2019

Notez que je ne suis ni médecin, ni biologiste,  ni analyste financier, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé, il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue discutable



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