LES FXR AGONISTS PRESENTERAIENT UN RISQUE ACCRU DE CANCER DU FOIE

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Les effets différents des FXR chez les hommes et les souris auraient rendu les tests pré cliniques de carcinogenèse effectués sur les souris incapable de détecter un potentiel effet cancerigène de ces molécules chez l'homme.


Une publication scientifique met le doigt sur un possible risque cancéreux pour les FXR agonistes



Une publication parue en janvier dans Hepatology (http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.01.027) est passée a peu près inaperçue, et pourtant ses conclusions sont pourtant claires sur le risque cancérigène des FXR agonistes. 

Or ces molécules sont très présentes dans la liste des candidats médicaments contre la NASH !

Le plus connu est l’OCALIVA d’Intercept Pharmaceutical, mais on peut aussi noter le LJN 452 de Novartis, le GS 9674 de Gilead, le INT 767 encore d'Intercept Pharmaceutical et le EDP 305 de Enanta.

Ces molécules étaient déjà sous surveillance à cause de leur effet systémique sur l’augmentation du LDL et la baisse du HDL, mais cette étude très complète met le doigt sur une différence métabolique importante entre le modèle murin ayant servi à évaluer la carcinogenèse potentielle de ces molécules et le métabolisme humain.

Pour résumer, ( le détail est dans la publication accessible ici) les FXR agonistes induiraient la production d’hormones proches mais différentes chez la souris et chez l’homme.

Chez la souris, l’hormone stimulée par les FXR agonistes seraient le Fibroblast Growth Factor 15 (FGF15 ) alors que chez l’homme ce serait le Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19 ).

Or si les deux hormones agissent sur la synthèse des acides biliaires, elles ont des effets différents.

Le FGF15, à contrario du FGF19, ne ferait pas baisser l’hémoglobine glyquée ni n’aurait d’effet protecteur sur les β-cells, ce qui limiterait son action sur le diabète. Mais surtout, il n’aurait pas non plus l’effet cancérigène sur le foie constaté chez le FGF19. 

En effet, chez l’humain, le FGF19 est amplifié dans environ 15% des tumeurs du foie et est associé à une aggravation du pronostic chez les patients atteints d'un cancer du foie.

Les auteurs de l’article mettent donc en cause la pertinence des tests effectués sur les souris avec les FXR agonistes, et soulignent le besoin de suivi des patients traités avec les FXR agonistes, du fait de l’augmentation constatée du risque de cancer du foie induit par le FGF19 dont la production  est stimulé par ces molécules.

Cela n’est pas une très bonne nouvelle pour ces candidats médicaments contre la NASH. 

Il faudra donc surveiller avec attention le taux de cancers du foie déclarés dans les futures études cliniques, tout en sachant que la durée prévue des études pour l’obtention d’une mise sur le marché accélérée, (18 mois de traitement) n’est sans doute pas suffisante pour que l’augmentation de cancers induits soient notable.  

Devant ce risque identifié, les agences de régulation de santé  pourraient, peut être, prendre une position de prudence pour ces molécules et différer l’autorisation de mise sur le marché à l’obtention de l’ensemble des résultats à la fin de la phase 3 ( 36 a 48 mois). 

A suivre …



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