L’ELAFIBRANOR, UNE NOUVELLE CLASSE DE  PERSPECTIVES ...

cypresses-785467 1920


Il semble que de nombreux analystes et investisseurs n’aient pas encore pris la mesure de ce que pourrait être l’Elafibranor sur le marché global du syndrome métabolique, beaucoup sont resté à l’indication NASH et aux résultats binaires des études cliniques qui refletent mal, à travers la seule lecture des scores du critère de base ( endpoint), le potentiel de la molécule.



Il va de soi que la lecture que je fais est purement prospective et ne saurait forcement refléter ce qui va se passer, mais je tenais toutefois à vous la faire partager.

Préambule

Par paresse ou pour simplifier les raisonnements, on a souvent tendance à segmenter les problèmatiques en petites parts que l’on essaye de régler l’une apres l’autre. On cultive l’approche systématique.

Il en est de même pour les maladies. Les agences de santés ont tendance à segmenter les patthologies et, de ce fait , les traitements. 

Chaque médicament doit avoir une autorisation de mise sur le marché pour chaque indication. Un médicament pluripotent devra donc avoir plusieurs autorisations de mise sur le marché (AMM), une pour chaque indication.

l’AMM fait préciser tous les effets secondaires indésirables ou dangereux du médicament .. il est rare qu’ils fassent mentionner les effets positifs du médicament sur d’autres pathologies, pour pouvoir en parler, il faudrait que le médicament ait une autorisation spécifique précisant ces effets bénéfiques et sa capacité à soigner cette autre pathologie.

Cela permet au médecin de prescrire le médicament pour l’indication autorisée sans risque de se voir reproché d’avoir joué à l’apprenti sorcier, toutefois les médecins qui connaissent bien les médicaments qu’ils prescrivent ont tous noté que certains médicaments ont des effets positifs hors de l’AMM initiale mais qu’ils ne peuvent pas les utiliser, officielement pour un traitement. 

Un exemple célèbre est l’AVASTIN, anti cancereux autorisé, qui etait utilisé hors AMM par des médecins courageux pour le traitement de la DMLA alors que le laboratoire ROCHE propriétaire de l’AVASTIN refusait de demander une AMM spécifique pour la DMLA car il vendait par ailleurs le LUCENTIL, autorisé pour le traitement de la DMLA , molécule proche, entre 10 et 30 fois plus cher. 

C’est finalement le ministère de la santé qui est passé en force en autorisant l’utilisation de l’AVASTIN pour le traitement de la DMLA contre l’avis du laboratoire ROCHE.

Une des problématiques est que les effets complémentaires bénéfiques d’une molécule sur une pathologie annexe à celle de l’AMM initiale peuvent ne pas passer le cut de la comparaison avec des médicaments ciblant directement cette autre pathologie. 

Par exemple un medicament M1 autorisé pour une pathologie A, a des effets positifs notables sur une pathologie B mais toutefois moins efficace qu’un médicament M2 qui lui, cible directement cette pathologie B.

De ce fait, il n’est pas rentable pour un laboratoire de tenter de demander l’AMM pour son medicament M1 pour la pathologie B car ne sachant démontrer un bénéfice sur le medicament M2 dans cette pathologie , il a beaucoup de chances de ne pas l’obtenir.  

Cela nous conduit donc a cette approche systématique du traitement des patients présentant plusieurs pathologies. Un patient ayant une pathologie A et dans une moindre mesure un début de pathologie B risque de se voir prescrire les médicaments M1 et M2 alors que le M1 serait à même de traiter l’ensemble des deux pathologies correctement. Il y a meme le risque que des interactions médicamenteuses entre les médicaments M1 et M2 induisent des effets indésirables qu’il faudra traiter avec un médicament M3.

 C’est ainsi que l’on retrouve des patients en maison de retraite ayant à prendre quotidiennement 6 médicaments différents (ou plus) pour traiter des pathologies ayant pourtant une corrélation connue et pour traiter aussi les effets secondaires des autres médicaments. 

Ce débat est vieux comme l’industrie pharmaceutique et la médecine. Tous conviennent que l’approche des pathologies devrait être systémique et pourtant l’industrie pharmaceutique pousse à une approche systématique.


Ce préambule terminé, revenons en à la NASH et au syndrome métabolique.


La Nash est considérée par les agences sanitaires comme une nouvelle maladie sans traitement connu.  leur premiere réaction est donc conforme à ce que l’on a vu précédemment .. Il nous faut un traitement,  demandons aux laboratoires de faire des études avec leurs médicaments et, si elles ont positives, on leur donnera une AMM pour le traîtement de la NASH. 

Tout ira mieux dans le meilleur des mondes et les vaches seront bien gardées, chacune dans son pré.

Mais voila … plus les études avancent plus on découvre que la NASH n’est que la manifestation hépatique d’un ensemble de symptomes fortements correlés  appelée le syndrome métabolique.

Ce syndrome est une tentative d’approche holistique de la santé du patient.


Qu’est ce qu’est le syndrome métabolique ?

A ce jour, ( mais cela évolue rapidement) On considère qu’un patient présente un syndrome métabolique si il présente au moins 3 des symptômes suivant :

  • taux d’insuline anormalement élevé 
  • hypercholestérolémie 
  • hypertension 
  • excès de poids surtout s'il s'agit d'une obésité abdominale 
  • hyperglycémie


Maintenant on parle de la NASH et pourrait se rajouter prochainement a ces symptômes , l’inflammation mesurée par le taux de protéine C-réactive et l'interleukine 6

Les causes du syndrome métabolique sont essentiellement la consommation de grande quantité de sucre raffiné (non lié à une matrice végétale comme dans un fruit), notamment de fructose transformé et d'aliment à haut index glycémique (glucides transformés, y compris amidon cuit improprement désigné comme "sucre lent"), associées à des prédispositions génétiques. Mais ce syndrome pourrait être aussi la conséquence de facteurs de risque plus discrets tels que des perturbateur endocrinien influant sur le métabolisme des graisses.


Il n’existe pas de traitement spécifique du syndrome métabolique dans son ensemble , le seul médicament proposé etait le rimonabant qui a été retiré du marché en raison de ses trops nombreux effets secondaires.

Pourtant il est clair que l’ensemble de ces symptômes, meme si ils peuvent apparaitre isolément, sont fortement corrélés.


Or pourtant on traite chacun de ces symptomes séparements

  • L’insulino résistance est traité dans le cas des prédiabétiques ou diabètes de type 2 par des traitements médicamenteux comme la metformine seulle ou associée avec d’autres antidiabétiques ou si cela s’aggrave avec de l’insuline.
  • L’hypertension peut être traitée par des diurétiques, des bétablocants, des Inhibiteurs de l'enzyme de conversion, Inhibiteurs calciques, Antagonistes de l'angiotensine II, etc…
  • L’obesité abdominale tente d’etre traitée par une modification du style de vie ou dans les cas les plus graves par de la chirurgie bariatrique.
  • L’inflammation pouvant être multi factorielle, les traitements sont divers. des molecules ciblant spécifiquementle mecanisme de l’infflamation cellulaire sont en phase clinique.
  • L’hypercholesterolinemie est traitée généralement par des statines.
  • La NASH n’a pas encore de traitement autorisé, la Vitamine E et une modification du style de vie induisant une perte de poids sont les préconisations actuelles de traitement.


Cet ensemble de symptomes est  clairement lié à un déreglement métabolique commun, et pourtant on traite toujours les symptomes en ordre dispersés.

Pourtant, au dela des pathologies directement liées à ces symptomes, comme les maladies arterioscléreuses, les AVC, le diabète de type 2 et la NASH, on soupconne ce déreglement métabolique d’être la cause directe ou indirecte de cancers comme le suggère Stephanie Cowey de l'université d’Alabama.


L’elafibranor, une nouvelle classe de médicament.

Conformément à la lecture systémique des agences sanitaires, L’elafibranor, au terme de la premiere partie de sa Phase 3 et si ses résultats positifs sur la maladie sont confirmés,  devrait obtenir une AMM pour le traitement de la NASH. 

Et les analystes de disserter sur la taille du marché global de la NASH , sur les part de marché potentielles de l’Elafibranor et de ses concurrents, sur le prix probable du traitement, sur le fait que le systeme de santés pourraient ne pas pouvoir supporter le remboursement du coût de cette nouvelle pathologie, etc , etc ..

Il serait utile qu’ils se posent un instant et tentent une approche holistique de ce marché.

quelques chiffres trouvés au gré des diverses publications  :

  • 70% des patients ayant une NASH sont obèses
  • 56% des diabétiques de type 2 auraient une NASH
  • 75 % des patients ayant une NASH auraient un diabète de type 2
  • 25% des américains présentent un syndrome métabolique
  • plus de 25% des obèses auraient une NASH
  • entre 20 et 80% des patients ayant une NASH souffriraient d’une hypercholesterolinemie

 

Meme si ces chiffres ne sont pas toujours cohérents entre eux, la corrélation entre diabete de type 2, hypercholesterolinemie, obésité et NASH saute aux yeux .. et pourtant tous ces patients sont traités séparement pour chacun de leurs symptômes.


Or si l’on revient sur les resultats publiés de l’etude Golden dans Gastroenterology on constate que l’Elafibranor :

  • Traite la NASH et améliore l’ensemble des marqueurs hépatiques
  • Réduit la resistance à l’insuline et fait chuter le % d’hemoglobine glyquée (-0,46%) aussi bien, voir mieux, qu’un médicament comme l’imeglibin de Poxel (qui présente d’autres avantages)
  • Améliore sensiblement le bilan lipidique, pas aussi bien qu’une statine mais notablement quand même
  • Réduit les marqueurs de l’inflammation cellulaire.


Il est à noter que selon les résultats de l’étude, l’obesité n’est pas impactée par le médicament et  que nous n’avons pas encore les chiffres sur l’évolution de des patients hypertendus (entre 47% et 62% des patients selon les bras). Nous les récupèrerons peut être dans l’intégralité des annexes qui seront jointes à la version papier de l’article qui sera publiée en mai prochain).


Les améliorations constatées d’un traitement à l’Elafibranor sur les symptomes du syndrome métabolique




Il semble évident que nous avons ici un médicament dont la cible est la NASH mais qui impacte la majorité des symptomes du syndrome métabolique ce qui sous entend clairement que le médicament n’est pas un traitement symptomatique mais qu’il agit sur le déreglement métabolique qui est à l'origine de ces nombreux symptômes, ce serait donc un traitement étiologique..


Donc, pour illustrer mom propos, sur un patient ayant un syndrome métabolique rassemblant :

  • un pre diabète, (hemoglobine glyquée un peu élevée)
  • une hypercholesterolinémie modérée ( cholesterol un peu élevé)
  • une NASH


La logique habituelle voudrait que l’on prescrive:

  • un antidiabétique de premiere intention type metformine environ (300$ annuels)
  • un régime pour le cholestérol, puis si cela s’aggrave, une statine (300$ annuels)
  • et une molécule à déterminer pour la NASH ( prix estimé consensuel à 5000$ bien qu’un analyste vienne de prédire un coût de traitement de 12 000 $ pour l’OCA dans la Nash et que je trouve cela bien trop élevé pour un traitement chronique)


Ce type de traitement combiné pose un problème, car sans préjuger de l’interaction entre la molécule qui serait utilisée pour la NASH avec les biguanides et les statines, il faut bien constater que ces 3 molecules ciblent toutes le métabolisme et qu’il semble inimaginable qu’il ne se produise pas d’interactions entre elles.

De plus  une étude récente (FIELD)  a démontré que la prise de statines double le risque de voir apparaitre un diabète de type 2 chez un patient.

Une  étude  complétée par une troisième a démontré que la prise de statine chez un patient diabetique ne diminue pas le risque cardio-vasculaire ce qui est normalement l’objet d’une statine.

Une autre étude parle d’une épée a double tranchants pour les statines prescrits chez les pré diabétiques !!!

Est il donc bien judicieux de prescrire une statine à un patient prédiabétique ??

Notons bien que des patients prédiabétique ou diabétiques  présentant une hypercholesterolinémie ne sont pas des cas rares mais une tres grande partie de la population diabétique.


L’elafibranor, de nouvelles perspectives ...

Au vu des études qui restent à confirmer on pourrait imaginer ne prescrire que de l’elafibranor pour le traitement de la NASH, le traitement du prédiabète et d’une légere hypercholesterolinémie, et tout ca sans interactions médicamenteuses !! 

De plus, Cela ne serait plus un traitement symptomatique de ces trois composantes mais bien un traitement étiologique de l'ensemble. 

Pour un traitement traitant les déreglements métabolique il faut donc relativiser le coût direct acceptable du traitement par la société en examinant bien le bénefice global de la molécule et non juste le bénéfice attendu sur le seul symptome ciblé et en n’oubliant pas les coûts induits par une pathologie mal traitée.

Mais , si l’elafibranor a de fortes chances de recevoir une AMM pour le traitement de la NASH en 2018, si la phase 3 est un succès,  et pourrait sans doute prétendre à une AMM dans le traitement du diabète de type 2 au regard des résultats cliniques présentés, il aurait peu de chances d’obtenir une AMM face aux statines dans le traitement de l’hypercholesterolinemie.

L’amélioration du bilan lipidique présenté dans les résultats de l’elafibranor est indubitable et constant mais reste inférieur aux résultats des médicaments dédiés existants. Le traitement du cholestérol seul ne devrait donc pas être une indication de l’elafibranor ..

Tout pourrait changer si le syndrome métabolique devenait une pathologie à part entière et que l’elafibranor obtenait une AMM pour traiter une partie importante des composantes de ce syndrome, tous liés au déreglement métabolique sous jacent et sur lequel le médicament semble avoir une action manifeste … !!! 

GENFIT a annoncé le lancement d’etudes sur la PBC, la NASH pediatrique et la cirrhose .

Nous ne sommes donc pas à l’abri, après la publication des résultats partiels de la phase 3, d’une demande d’élargissement du champs des prescription de l’élafibranor au dela de la simple NASH avec fibrose.

Celle molécule, première du genre, classée par l’OMS comme une nouvelle classe de médicaments, ce qui n’est pas rien ,  ouvre donc aussi une nouvelle classe de perspectives . 


G Divry

trees-340950 1280



WWW.NASHBIOTECHS.COM  -  Copyright G DIVRY 2015-2016