LE  PIOGLITAZONE RESSORT DU BOIS

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Ces derniers jours, on nous ressort le Pioglitazone du bois ( via un article en faisant l’apologie dans la NASH) comme médicament miracle !  alors un petit point rapide sur ce médicament miracle est mérité .



Ce médicament miracle est un PPAR gamma agonist prescrit contre la diabète en dernier ressort est le premier à avoir été l’objet d' une étude sur la NASH .

C’est la fameuse étude PIVENS de 2010 publiée dans le NEJM qui a servi de modèle à FLINT et aux suivantes ..

 

Sur 240 patients , il y avait 3 bras , un placebo, un pioglitazone et un vitamine E

80 patients ar bras, critères NAS>=4 NON DIABETIQUES ( important quand on sait que FLINT n’a démontré des résultats que sur les patients diabétiques) p


Les critères étaient différent de ceux utilisés par FLINT et GENFIT ultérieurement

Le critère principal était une amélioration des résultats histologiques, et nécessitait une amélioration de 1 ou plusieurs points dans le score de ballonnement hépatocellulaire; aucune augmentation du score de fibrose; et : soit une diminution du score d'activité NAS à un score de 3 ou moins, ou une diminution du score d'activité d'au moins 2 points, avec au moins une diminution de 1 point dans l'inflammation lobulaire ou le score de stéatose.

Les résultats étaient (34% pioglitazone  vs  19%placebo avec p=0,04)

Il est à noter que la vitamine E faisait nettement mieux (43% Vit E vs /19%placebo avec p=0,001)

Ils avaient placé la barre haut car la p value devait être inférieure a 0,025 ( généralement 0,05) et de ce fait les améliorations constatées avec le pioglitazone n’ont pas été considérées comme significatives.

Comment se place le pioglitazone au regard des deux médicaments en cours d’étude les plus avancés

Si l’on essaye de comparer avec les résultats de FLINT qui avait un critère de baisse de 2 pts du NAS score sans aggravation de la fibrose on a : 45% OCA vs 21% placebo p=0,0002,

Si l’on compare aux mêmes critères dans l’etude GOLDEN, soit la baisse de 2 points du score NAS sans aggravation de la fibrose on a : 48% Elafibranor  vs 21% placebo; p=0.02)

On est avec ces futurs médicaments dans les mêmes plages de résultats que la Vit E et meilleurs que le pioglitazone sachant que le critère de PIVENS était plus souple et que la comparaison ne peut pas être totalement pertinente


Une etude plus récente de phase 4 (ClinicalTrials.gov: NCT00994682) a  été effectuée sur 146 patients ( seulement 101 a l’arrivée ) pioglitazone 45mg/d  vs placebo .

Ce sont uniquement des patients  diabétiques ou prédiabétiques  et les résultats annoncés sont étonnement bons sur la réversion de la NASH ( 51 % vs 19%)

IMPORTANT : Cette étude s’est effectuée sur un seul centre  

Il est à noter que au delà de la taille du petit echantillon (101 patients), simultanément les patients devaient imperativement suivre un regime hypocalorique important ( 500 kC /jour en dessous du point d’équilibre ) et qu’ils ont grossi malgré cela de 2,5 Kg en moyenne ce qui est un effet connu du pioglitazone qui est la cause d’œdèmes. 

A comparer, une méta étude sur des patients ayant suivi le même régime  hypocalorique démontrait une perte de poid moyenne de 4kg à six mois et de 1kg a 12 mois.

L’impact du régime hypocalorrqique  ne saurait être négligé car on contate que le taux de reversion des placébo est le double des études FLINT et GOLDEN.

Comme le regime hypocalorique est connu pour soigner la NASH, il doublerait donc le taux de resultats positifs et sans doute encore plus pour les patients sous traitement car on peut imaginer une synergie positive  entre le traitement et la baisse d’apports de glucides sur le foie.

Il serait  interessant d’avoir  des chiffres d’une étude de patients traités sous Ocalive et Elafibranor et suivant simultanément un régime alimentaire aussi strict, sinon  comparaison n’est pas raison. 

Par ailleurs la définition de la reversion utilisée n’est pas précisée mais vu la date de design il y a de grande chance que ce soit l’ancienne définition. Il serait interessant de récupérer la part de baisse de la stéatose dans ces resultats car c’est une des cibles principales du médicament et un des effets direct du régime hypocalorique.

Il declarent aussi le pioglitazone safe ce qui semble surprenant au regard du reste de la litterature.

Toutefois ces résultats sont intéressants si une étude de plus grande taille est conduite et que les interrogations sur la safety sont levées

Car a ce jour les effets secondaires du pioglitazone sont largement documentés ..

 

Les effets secondaires connus presque bénins sont les suivants :

o   infection des voies respiratoires supérieures

o   Mal de tête

o   infection des sinus ou une irritation des sinus

o   sensation de malaise général

o   Douleur musculaire

o   la douleur et les problèmes Tooth

o   Gorge irritée

o   Les réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, de l'urticaire, des démangeaisons ou un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue

o   Fièvre, frissons

o   fatigue inhabituelle

o   Faible taux de sucre sanguin ou d'hypoglycémie

 

 

Les effets secondaires plus inquiétants :

o   Cancer de la vessie (83% d’augmentation de risque selon une étude publiée en mai 2012 dans le British Medical Journal) et sur une etude encore plus récente 2015 les resultats sont plus ambigus car le lien n’est pas clairement établi tout en s’interrogant neanmoins sur l’augmentation du risque.

o   Arrêt cardiaque ( avertissement obligatoire inscrit sur les boites exigé par la FDA)

o   Oedème maculaire

o   Fractures osseuses ( risque doublé selon certaines études)

o   Insuffisance hépatique ( surveillance des enzymes obligatoire)

o   Maladie rénale (8% des patients selon une étude, menée à l'Université de médecine de Kaohsiung à Taiwan, sur 35.000 patients)

 

 

Et pour conclure, le médicament a été retiré du marché en France et en Allemagne a cause de ces effets secondaires trop importants ..

 

Voilà vous en savez un peu plus sur le médicament miracle !

 

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