LE DESIGN DE LA PHASE 3


Le design de la Phase 3 de l’ELAFIBRANOR dans la NASH à été annoncé par GENFIT le 16 novembre 2015 après avoir obtenu l’accord de la FDA et de l’EMA, et publié sur clinicaltrials.org le 10 mars 2016 

C’est un design extrêmement favorable à GENFIT  pour plusieurs raisons car il accompagne la nouvelle définition consensuelle de la NASH

J’avais évoqué cette évolution de la définition de la NASH dans mes articles précédents en citant les conférenciers du symposium sur la NASH qui s’est tenu en juin dernier. Un des spécialiste mondiaux interrogé sur ce qui définissait pour lui le mieux la NASH avec répondu : le balloning et l’inflammation portale.

J’avais alors rappelé que sur ces deux points Genfit annonçait de très bons résultats alors que l’OCA d’Intercept avait une efficacité quasi nulle sur le balloning. 

Revenons à l’étude annoncée puis aux design publié.

Le nombre de patients total sera de 2000 au total et deux bras  2:1

  • ·      Un bras de 120 mg / jour d’elafibranor
  • ·      Un bras placébo

Ce qui est intéressant c’est que GENFIT a obtenu l’éligibilité au Subpart H sur la base d’une étude intermédiaire de 72 semaines sur 1000  patients seulement.

Un seul critère histologique, la réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose. Mais sur une nouvelle définition des critères de réversion :

  • ·      Un balloning revenu a 0
  • ·      Une inflammation entre 0 et 1

Ce design est incroyablement favorable à GENFIT

La relative petite taille de son échantillon intermédiaire va limiter drastiquement le coût de cette première partie de phase 3 avant de pouvoir demander une AMM et donc de commencer a rentrer du cash.

On devrait être tres loin des 200 M $ annoncés initialement, si l’on suit les les publications statistiques actuelles un design de ce type ne devrait pas dépasser 150 M$ au total et peut être seulement 80 M$ pour la premiere phase ce qui serait cohérent avec un cout évaluable à 5 fois le coût de la Phase 2b qui regroupait 270 patients pendant 12 mois .

Le second point est le critère histologique qui est taillé exactement sur les performances connues de l’ELAFIBRANOR ( une action importante sur le balloning et l’inflammation) et qui écarte la stéatose comme critère .. sur laquelle l’elafibranor avait été peu efficace .



Nous pouvons faire des comparaisons de données connues sur de GENFIT et des études de INTERCEPT dans la NASH au regard de la nouvelle définition consensuelle de la NASH 




Cette nouvelle définition consensuelle est:

  • Un score de balloning > 0
  • un score d'inflammation> 1


En ce qui concerne les données disponibles dans les annexes de l'étude FLINT

  •  102 patients de moins de OCA
  •  98 sous placebo

 


En ce qui concerne le balloning

  • Seuls 88 patients sous OCA avaient un score de balloning > 0
  • Seuls 82 patients sous placebo ont eu un score de balloning > 0


  • Sur les 88 patients sous OCA, 25 amélioré leur score à 0 (28%)
  • Sur les 82 patients sous placebo, 18 ont amélioré leur pointage à 0 (22%)

Nous ne pouvons pas calculer la valeur de p mais la valeur RR est RR = 1,29



En ce qui concerne l'inflammation

  • Seuls 67patients sous OCA avaient un score d'inflammation> 1
  • Seuls 61 patients sous placebo ont eu un score d'inflammation> 1


  • Sur les 67 patients sous OCA, 45 amélioré leur score à 1 (67%) aucune à 0
  • Sur les 61 patients sous placebo, 24 ont amélioré leur pointage à 1 (39%), aucun à 0

Nous ne pouvons pas calculer la valeur de p mais la valeur RR est RR = 1,70


Malheureusement les  données disponibles ne permettent pas de recouper les résultats cas par cas.

Dans le meilleur des cas .. les deux ensembles se chevauchent et dans la meilleure configuration

La résolution de la stéatohépatite non alcoolique avec OCA est à un maximum de

28% vs 22% OCA placebo RR = 1,29

mais dans les faits la chance qu'ils recouvrent complètement est très petit ..

Donc, en ce qui concerne les données de (facteur de risque relatif de 1,29), il est difficile de prédire l'efficacité de l'OCA à la nouvelle définition consensuelle de réversion. Nous pouvons espérer que les résultats de phase 3 seront mieux.


En ce qui concerne l'étude sur GOLDEN ELAFIBRANOR


la dernière présentation GENFIT et résumés publiés

«Comparé à PLB, le bras balloning 120 mg ameliore (45% vs 23%, p = 0,02),

l'inflammation (55% vs 33%, p = 0,05) et de la stéatose (35,5% vs 18%, NS) »

Avec les nouveaux critéres de définition de la NASH les données de l’etude GOLDEN donnent un résultat significatif sur l’ensemble de la population (NAS 3 inclus) sur la réversion de la NASH

19% Elafibranor vs 12% placebo p=0,045

Ce que certains considéraient comme un echec semble être une réussite au regard de l’avancée des connaissances sur la NASH

Le Professeur Arun Sanyal, Division de Gastroentérologie, d’Hépatologie et de Nutrition, Virginie Commonwealth University School of Medicine, Richmond, VA, a commenté : « L’étude de phase 2b GOLDEN-505 a démontré que, chez les patients avec une NASH clairement établie et une activité importante de la maladie, Elafibranor conduit à la résolution de la stéatose hépatique ainsi qu’à une amélioration des facteurs de risques cardiométaboliques. Une attention particulière doit être portée à l’efficacité d’Elafibranor dans le cadre de la nouvelle définition consensuelle de la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose. En utilisant cette nouvelle définition consensuelle – qui identifie la nécro-inflammation comme le principal élément moteur dans l’évolution vers la fibrose – l’essai GOLDEN-505 a en effet démontré que les patients traités par Elafibranor et qui ont résolu leur NASH ont également réduit leur fibrose hépatique de manière significative. Le design de l’essai de phase 3 est donc aujourd’hui optimal pour confirmer le ratio bénéfice/risque positif d’Elafibranor sur la résolution de la NASH dès l’analyse intermédiaire à 72 semaines, et sur la prévention de la cirrhose sur le long terme. »


Cette nouvelle définition consensuelle des critéres de la NASH augmente sérieusement les chances de succès de GENFIT en phase 3.



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