LE CHEMIN DE L’OCALIVA VERS LE TRAITEMENT DE LA NASH EST DE PLUS EN PLUS ETROIT




Le 12 septembre, 2017 INTERCEPT a rendu publique une lettre envoyée aux prescripteurs de l’OCALIVA 


Dans le même temps, Bloomberg a annoncé que 10 patients sous traitement OCALIVA étaient morts au cours des 12 derniers mois, mais la société affirme qu'aucun lien de causalité n'a été établi avec une dose supérieure à la recommandée.

 

Alors, où est la vérité lorsqu'ils écrivent dans leur lettre, «une blessure au foie, une décompensation du foie, une insuffisance hépatique et une mort ont été rapportées chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère lorsque OCALIVA a été administré plus fréquemment que ce qui était recommandé dans la posologie pour ces patients».

 

Comme d'habitude, il est difficile d'obtenir un message clair d'Intercept.

 

Ce qui est vrai, c'est qu'ils se sentent assez en difficulté pour être contraints d'alerter les médecins du monde entier des risques d'OCALIVA. C'est une attitude responsable!

 

Les risques d'insuffisance hépatique ou de blessure chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère OCALIVA étaient déjà connus, ils ont été remarqués et estimés par la FDA dans le rapport de la réunion du Comité consultatif sur les médicaments gastro-intestinaux (GIDAC) le 7 avril 2016 dans leur chapitre 9 et dans les conclusions.

 

Auparavant, OCALIVA a été testé en  deux fois en phase 2 sur les patients PBC:

 

  • L'essai 747-201 a été un essai de dosage qui a exploré l'efficacité et la sécurité de l'OCA en monothérapie. Trois mois de durée, il a évalué deux doses journalières d'OCA (10 mg et 50 mg) contre le placebo dans un essai randomisé, en double aveugle, en groupe parallèle, qui a inclus 59 patients adultes atteints de PBC.

 

  • L'essai 747-202 a évalué trois doses journalières d'OCA (10 mg, 25 mg et 50 mg) dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé chez 165 patients adultes avec PBC évalués comme complément à un traitement classique d'acide ursodésoxycholique (13 15 mg / kg / jour).

 

 

 Une phase 3 a ensuite été menée et est toujours active après la publication de ses résultats intermédiaires :

 

  • Le programme clinique de phase 3 consistait en un essai clinique d'un an, randomisé, contrôlé par placebo (747-301), suivi d'une extension ouverte et à long terme. En plus d'un groupe placebo, l'essai 747-301 comprenait deux régimes de dosage OCA différents: un groupe à dose fixe, 10 mg et un bras de titration dans lequel le traitement OCA a été initié à une dose plus faible (5 mg) qui a été titré jusqu'à 10 mg au mois 6, en fonction de la tolérance du patient au traitement et à la réponse biochimique, ce dernier étant pré-spécifié comme une réduction de l'ALP et de la bilirubine totale. Les patients inscrits à ce test étaient des adultes atteints de PBC qui avaient reçu de l'UDCA pendant au moins 12 mois, la dose d'UDCA étant stable pendant ≥ 3 mois.

 

Cette étude a été critiquée par la FDA en raison de son recrutement, différent de la conception initiale et incluant, en majorité, des patients peu atteints .

Comme la majorité des patients avaient déjà des niveaux normaux de bilirubine au départ, la FDA a été obligée de modifier «post hoc» leurs critères d'analyse, en éliminant la réduction des niveaux de bilirubine et en gardant uniquement la réduction de l'ALP.

Il n'est pas courant de voir un médicament obtenir un accord sur les critères d'essai modifiés post hoc par la FDA elle-même!

Néanmoins, le comité a donné une autorisation de mise sur le marché, mais a identifié un risque d'insuffisance hépatique et recommandé, après une simulation de concentration plasmatique, de limiter la dose pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, à 5 mg / semaine au début. C'était une position très prudente car certains patients ont été dosés 70 fois plus pendant la phase 2 et 14 fois plus en phase 3.

 Les doses recommandées annoncées par le comité étaient les suivantes :

 

Extraits du rapport

 

"2.1 Recommandations et justification des doses

2.1.1 Dosage de départ

Le dosage initial recommandé d'OCA est de 5 mg par voie orale une fois par jour chez les patients adultes qui n'ont pas réussi à obtenir une réduction adéquate de la phosphatase alcaline sur une dose stable d'UDCA pour une durée adéquate ou qui étaient intolérants à l'UDCA.

 

Justification: voir la section 3.4.1 pour plus de détails sur la preuve à l'appui de la dose initiale, et la section 3.6 pour les détails de la monothérapie pour les sujets intolérants à l'UDCA.

2.1.2 Titrage posologique

Si une réduction adéquate de la phosphatase alcaline n'a pas été atteinte après 3 mois d'OCA 5 mg une fois par jour, et que le patient tolère le médicament, augmenter la dose d'OCA à 10 mg une fois par jour.

Pour les patients présentant une intolérance à cause d'un prurit, considérez l'une des situations suivantes:

Réduire le dosage:

o 5 mg tous les deux jours, pour les patients intolérants à 5 mg une fois par jour

o 5 mg une fois par jour, pour les patients intolérants à 10 mg une fois par jour

Les différents horaires de dosage, tels que le dosage tous les deux jours, tous les trois jours ou tous les septième jour

Interruption de l'administration pendant jusqu'à 2 semaines, suite à un redémarrage à une dose réduite ou à un autre programme de dosage.

Ajout d'un antihistaminique ou d'un séquestrant des acides biliaires

Pour les patients qui continuent à connaître un prurit persistant ou sévère, envisager d'interrompre le traitement avec OCA.

 

... / ...

 

2.1.5 Réglage posologique en déficience hépatique

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose à la dose initiale chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Cependant, nous recommandons que la dose initiale d'OCA pour une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C) soit 5 mg une fois par semaine plutôt qu'une fois par jour. Si une réduction adéquate de la phosphatase alcaline n'a pas été atteinte après 3 mois d'OCA 5 mg une fois par semaine, et que le patient tolère le médicament, la dose d'OCA devrait être augmentée à 5 mg deux fois par semaine puis à 10 mg deux fois par semaine en fonction de réponse et tolérance.

Justification: La dose initiale de départ de 5 mg QW (une fois par semaine) a été établie en fonction de l'exposition au plasma dans des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère à ceux qui ont une insuffisance hépatique sans altération avec des simulations avec le modèle physiologique PK. »

 

Donc, la dose peut varier de 1 à 14 selon le niveau d'insuffisance hépatique du patient!

On peut donc  imaginer qu'il n'est pas facile d'établir la bonne dose et que des erreurs, ou une prescription de doses plus élevées que recommandées peuvent advenir. Les dernières nouvelles nous montrent combien les conseillers de la FDA ont été prudents avec leurs recommandations de doses et qu'ils avaient raison.

Les médecins doivent donc respecter les doses recommandées pour les nouveaux médicaments encore en phase 3 et sans retour d’experience avéré.

 

Mais dans la lettre, une phrase peut alerter!

"En outre, des événements indésirables hépatiques graves ont été signalés chez les patients qui initient un traitement sans cirrhose ou avec une insuffisance hépatique légère. Des événements indésirables liés au foie ont eu lieu prématurément et après des mois de traitement.»

 

Cela signifie que les patients sans insuffisance hépatique sévère ont également eu des effets indésirables graves!

Suite aux recommandations prudentes de la FDA, ils n'ont pas été surdosés, mais malgré cela ils ont eu des problèmes sérieux.

 

 

Alors ! Qu'en est-il de NASH


INTERCEPT dit que tout cela n'aura aucune influence sur l'avenir de l'OCA dans NASH, mais soyons sérieux, qui peut croire cela?

La dose maximale autorisée dans le traitement PBC est de 10 mg / jour. Dans leur premier rapport, la FDA a clairement expliqué qu'une dose plus grande pourrait être statistiquement dangereuse pour le foie et la lettre envoyée par INTERCEPT  aux médecins le confirme!

Mais les doses testées en phase 3 (REGENERATE) sont de 10 mg / jour et de 25 mg / jour sans dose spécifique pour les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Cela signifie-t-il que les patients atteints de NASH n'ont pas de déficience hépatique, même avec une fibrose avancée?

Quels sont les risques?

Les patients PBC et les patients atteints de NASH peuvent sûrement avoir des réactions métaboliques différentes à OCA mais ces différences sont elles documentés ?

Il devrait y avoir des implications importantes pour l'étude en cours, certains centres qui recrutent des patients pour la phase 3 de l'OCA dans le monde feront certainement une pause, juste le temps de comprendre, et cela serait une décision responsable.

Certains ne se souviennent peut être pas , mais l’étude de phase 2b  sur l’OCA dans la NASH (FLINT) a déjà été arrêtée par le DSMB pour des raisons de sécurité!

Le DSMB surveillera surement de plus près tous les événements indésirables dans REGENERATE maintenant!


Il y a quelques semaines, les résultats du test CONTROL sur le NASH et les lipides ont confirmé deux effets secondaires inquiétants de l ‘OCALIVA, le prurit (55% des patients) et l'augmentation du niveau de LDL.

Aujourd'hui, nous découvrons qu’une maladie du foie ou une insuffisance hépatique grave peuvent également survenir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère sous OCA et que certains décès sont peut-être liés au médicament.

La preuve de sécurité est le principal obstacle pour les nouveaux médicaments, et OCALIVA semble faible sur ce point.

Cela rend le chemin de l’OCALIVA vers le traitement de la NASH plus étroit  jour après jour.


 G.Divry




Il va se soi que, n’étant ni médecin ni biologiste, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé , il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue contestable 


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