NASH ! LES COMBOs FONT LA FORCE
 Les partenariats moléculaires seront la solution

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Les chemins qui mènent à la NASH sont multiples.  Il existe plusieurs voies qui s’appuient apparemment sur des pathways métaboliques différents.

C’est une des raisons pour laquelle les spécialistes s’entendent tous maintenant sur le fait qu’il n’y aura pas de médicament universel soignant la NASH mais que ce sera soit la combinaison de plusieurs médicaments soit des médicaments spécifiques selon le mécanisme métabolique ciblé 

Le schéma suivant essaye de symboliser les différents pathway utilisés par la maladie, et ses conséquences.


Premier constat il y a deux grandes conséquences létales induites par la NASH :

1-    La cirrhose induisant elle même parfois le HCC

2-    Les maladies cardio-métaboliques comme l’infarctus ou les AVC


Ces deux conséquences ne sont pas équivalentes en terme de décès , les maladies cardio-métaboliques sont loin devant.

Comme les causes de ces maladies sont multiples et que le terrain clinique, présent chez les patients NASH, se recouvre fortement avec des terrains cliniques comme l’obésité et le diabète de type 2, déjà connus pour aggraver le risque cardio-métabolique, il est difficile d’attribuer ces décès à la seule NASH, bien que de nombreuses études soient publiées sur le lien entre les deux pathologies.

C’est donc la fibrose / cirrhose induite par la NASH qui est la plus facile à attribuer directement à la NASH et qui fait l’objet de toutes les attentions de laboratoires.

Une seule contrainte est clairement posée : Un traitement contre la NASH doit améliorer ou, au minimum être neutre en terme de risque cardio métabolique ce qui, de fait,  devrait éliminer tout traitement qui aggraverait le risque cardio-métabolique en augmentant, par exemple le cholestérol.

Dans les faits, l’absence total de traitement de la fibrose hépatique laisse encore de la place à toute solution thérapeutique, même aggravant le risque cardio-métabolique.

Mais ne soyons pas dupes, au fur et à mesure de l’arrivée de nouveaux médicaments sur le marché, ce point deviendra de plus en plus discriminant.

Au regard de la littérature, on peut grossièrement diviser les futurs malades de la NASH en grandes catégories.

·      Les  patients souffrant d’un diabète de type 2

·      Les obèses sans diabète déclaré

·      Les mixtes (obésité + diabète)

·      Les personnes ayant une prédisposition génétique à développer une stéatose sans être ni obèses ni diabétiques dans lesquels on peut aussi retrouver des patients ayant un diabète de type 1.

  

Il semble que les voies métaboliques conduisant au développement d’une stéatose soient différentes pour ces grandes familles et que, donc, certains médicaments n’agissent que sur certaines de ces voies et ne soient utilisable que pour certains type de patients 

Par exemple, même si ce point n’est pas confirmé par le laboratoire, il semblerait que les résultats de l’étude FLINT montrent que l’OCA n’agit quasiment que sur les patients diabétiques. D’autres médicaments comme le liraglutide agiraient plus sur le chemin menant de l’obésité à la stéatose

La  stéatose est le terreau de la NASH, mais un patient ayant une stéatose avancée, ne développe pas forcément une NASH ni une fibrose , par contre il est déjà sujet à une augmentation marquée de son risque cardio-métabolique.

Cela va sans doute amener, dans le futur, les praticiens à regarder différemment la stéatose, considérée jusqu’alors comme bénigne.

La NASH commence quand la stéatose provoque une inflammation des hépatocytes et un ballooning (une apoptose des hépatocytes). Cet état crée après un certain temps un tissu cicatriciel dans le foie, une fibrose.

Il a été aussi constaté que chez un certain nombre de patients, la fibrose se développait conjointement aux premiers stades de la NASH et non après  ce qui fait que le sophisme ‘post hoc ego propter hoc’ ne s’applique  donc pas pour la NASH et la fibrose. Les deux se suivent et/ou se recoupent.

La encore le mécanisme menant de la stéatose à la NASH ne semble pas unique et si la majorité des médicament tentent de freiner ou de stopper l’inflammation cela n’est pas la seule voie thérapeutique étudiée.

Un fois la fibrose constatée, son avancement mesuré à l’aide du Fibrosis Score (0 à 4)  permet d’évaluer l’avancement de la pathologie. A ce jour, les patients ciblés pour être traités par les futurs médicaments sont des patients ayant une NASH avancée (NAS score >=4) et un score de fibrose situé entre F1 et F3 avec une préférence marquée pour les fibroses F2/F3.

Le score F4 correspondant à une Cirrhose fait l’objet d’études spécifiques car son risque hépatique est majeur, le traitement à trouver serait plutôt en priorité  un antifibrotique efficace même si le traitement de la cause sous jacente ( la NASH) n’est pas à négliger pour ces patients. 

Il semble par contre que les traitements ciblant spécifiquement la fibrose et la cirrhose ne ciblent pas spécifiquement des mécanismes propre à la NASH mais communs aux fibroses et cirrhoses hépatiques. C’est pourquoi ces médicaments sont souvent  aussi  essayés cliniquement sur des patients ayant une cirrhose alcoolique.

 

Cette diversité des mécanismes de la pathologie trouve un exemple parfait dans le décalage constatés entre les résultats prometteurs de l’étude FLINT ( OCA dans la NASH) et décevants sur une même étude conduite au Japon.  

Dans la première étude, il est constaté avec une dose journalière de 25 mg d’OCA une amélioration du score NAS de 2 points ( mais pas de réversion significative) et une amélioration du score de fibrose chez environ 36% des patients vs 19% placebo. 

Dans la seconde étude (Japonaise), aucune amélioration statistiquement significative n’est constatée sur le NAS score à la dose de 20 mg/jour et surtout aucune amélioration de la fibrose n’est constatée quelque soit la dose.

Plusieurs paramètres peuvent rentrer en compte. La société Intercept a argué que le phénotype des japonais de l’étude  était très différent des patients américains pour justifier cet échec.

Cette différence est en effet une des raisons possibles de la différence dans l’action sur le score NAS et en particulier sur sa composante stéatose. En l’absence des éléments complets de l’étude japonaise jamais publiés, on ne connaît pas le taux de patients diabétiques inclus dans l’étude or l’action de l’OCA impactant essentiellement ces patients cela peut avoir eu un rôle important sur les résultats.

Par contre Si l’OCA a un effet antifibrotique spécifique, on a du mal à comprendre pourquoi il ne fonctionne pas sur les Japonais.

Un autre paramètre, peu mis en avant car il n’est pas agréable a entendre pour les spécialiste américains, est la différence dans la rigueur du protocole des deux études.  (Voir encart a droite)

La différence de résultats entre les deux études a sans doute des causes multiples, mais comme ni les données complètes de l’étude japonaise, ni les données spécifiques sur les patients FLINT ayant démarré un traitement sous statines en cours d’étude n’ont été publiées,  Il règne un certain flou sur le poids relatif de ces causes possibles.

Incontestablement, aucun des médicaments en cours d’étude ne couvre à un même niveau d’efficacité la globalité des mécanismes d’action nécessaires pour soigner la totalité des patients NASH.

Si l’on essaye de représenter une cartographie de la maladie (causes, étapes conséquences, traitements) on pourrait dessiner ceci :

 

 

NASH leviers


On pourrait alors regarder sur quels leviers agissent ( ou sont prédisposés à agir)  les médicaments en cours de développement.

Afin de bien cerner les différentes actions des médicaments j’ai essayé de rendre lisible les leviers utilisés par un code couleur.

 Je rappelle que je ne suis pas médecin, ni chercheur spécialisé et que cette lecture n’est qu’une interprétation personnelle des publications que j’ai pu lire.

 

Selon les dernières interview de spécialistes que j’ai pu lire, le cocktail idéal pour soigner des patients NASH dépendrait de l’avancement de la pathologie

Pour les classer voici un tableau précisant les plus malades et urgents à traiter en premiers et les plus légers à la fin.

 

combo effects

   

 

Certains médicaments traitant plus particulièrement les causes métaboliques de la NASH ont montré des effets anti-fibrotiques sur le long terme, sans doute liées à la réduction des causes de l’inflammation et aux capacités importantes de régénération du foie.

Le traitement pourrait donc aussi évoluer avec l’état du patient car si le traitement est efficace, les anti-fibrotiques purs pourraient être progressivement retirés du cocktail au fur et à mesure que l’effet anti-fibrotique long terme des traitements métaboliques se fait sentir.

La composante anti-fibrotique pure pourrait donc être un traitement 'one shot'  de moyenne ou courte durée alors que la composante métabolique pourrait être un traitement au long cours, peut être même 'ad vitam'.

 

 

courbes traitements


Si l’on se penche sur les médicaments en cours d’essai les plus avancés, il est intéressant de regarder quel est le spectre de leur efficacité sur les différents leviers analysés plus hauts. Il convient de rajouter une couleur au spectre pour les médicaments qui ne sont pas des purs anti fibrotiques mais qui ont une action anti-fibrotique long terme.

 

légende des couleurs et hachures utilisées  

 

Le combo initial pour les patients fibrotiques ou cirrhotique devrait idéalement couvrir toutes les cases  sachant que certaines pourraient être couvertes par des médicaments déjà sur le marché comme la metformine ou les statines.


Ce tableau évoluera bien évidemment avec les divers résultats cliniques au fur et à mesure de leurs publications mais déjà, quelques tendances se dégagent.

 

Le combo idéal sur le papier est incontestablement un duo Cenicriviroc+Elafibranor qui à eux deux couvrent l’intégralité du spectre d’action requis. Ils ont prouvé leur efficacité en phase 2b et sont parmi les plus avancés donc pourraient être disponibles dès 2020/2023.

 


 

L’effet long terme de l’Elafibranor sur la fibrose pourrait se substituer progressivement au cenicriviroc et permettre au patient de basculer après un certain temps sur un traitement chronique avec l’Elafibranor seul.


On peut aussi imaginer un combo  Elafibranor + GS4997

 


Selon les résultats du GS4997  sur le reste du spectre (non publiés) il y aura peut être redondance sur certaines parties du spectre. Toutefois ils sera peut être nécessaire pour GILEAD de confirmer les résultats de leur phase 2a par une phase 2b avant de passer en phase 3 ce qui retarderait la mise sur le marché.


Un second combo rapidement envisageable, si l’OCA confirme son effet anti-fibrotique, est  OCA+ un antidiabétique ( comme la metformine)  + une statine puissante pour contrer les effets inverses de l'OCA,  il faudra sans doute y ajouter éventuellement un anti histaminique pour diminuer le prurit généré par l’OCA.

 

 


 

 

A plus long terme, d’autres combos peuvent être envisagés comme un combo spécifique à GILEAD

 



Ce possible combo est loin d’être sur le marché, le  GS0976 venant juste d’entrer en phase 2 sa mise sur le marché est difficilement envisageable avant 2025.

 

 

L’impact de cette nécessité de traiter la pathologie sur tous les fronts sur le marché potentiel de la NASH est donc important.

 

Il est évident que le marché du traitement de la NASH est dépendant prioritairement de la capacité de diagnostiquer facilement la maladie.

En l’absence de méthodes de diagnostic fiables et non invasives, les patients qui seront traités seront les patients ayant des signes cliniques importants donc les patients avec une fibrose avancée ou une cirrhose.

C’est pourquoi les laboratoires concentrent leur intérêt en priorité sur les médicaments actifs sur la fibrose.

On les comprend, ces patients ont une espérance de vie réduite sans traitement et sont facilement diagnostiqués. C’est l’équation idéale qui permet de vendre rapidement et cher un traitement, donc de faire du cash à court terme.

Le paradoxe est que les premiers médicaments qui vont arriver sur ce marché ne sont pas des anti-fibrotiques.

-       L’OCA nécessite encore de confirmer son effet anti-fibrotique constaté dans FLINT mais infirmé par l’étude Japonaise et ses effets secondaires inquiètent les investisseurs.

-       L’Elafibranor semble avoir des effets anti-fibrotiques à moyen terme mais n’est pas, à ce jour, considéré comme un antifibrotique pur.

Le premier anti-fibrotique pur qui pourrait atteindre le marché est le Cenicriviroc qui n’a pas encore commencé sa phase 3 et qui pourrait obtenir, si tout va bien , une AMM  au plus tôt en 2023, mais le GS4997 ou l’Emricasan sont à peu près dans des calendriers identiques.

Nous nous trouvons donc dans une situation paradoxale ou les patients à traiter en priorité nécessitent des médicaments anti-fibrotiques qui arriveront sur le marché  environ 2 à 3 ans après les médicaments traitant le désordre métabolique.

Ce qui est prévisible est que, devant l’urgence, et en attente des anti-fibrotiques, les médicaments traitant le désordre métabolique de la NASH et ayant montré une action quelconque, même à long terme, sur la fibrose soient  prescrits aux patients par défaut et que les combo ne soient mis sur le marché  que quelque temps après.

Le pari des labos qui ciblent essentiellement la fibrose hépatique n’est pas gagné, de plus, il est fort probable que des outils de diagnostic non invasifs soient disponibles dès 2020, de nombreuses avancées sont constatées dans les publications et GENFIT vient de valider des biomarqueurs sur une large cohorte de patients.

 

En conclusion, l’engouement des laboratoires vers tout ce qui ressemble à ce jour à un anti fibrotique hépatique, n’est pas forcément une stratégie gagnante à moyen/long terme (sans molécule associée sur les versants métaboliques de la NASH)  mais peut aussi, à cause du calendrier, ne pas s’avérer  gagnante à court terme.

 

La stratégie gagnante pour un laboratoire passe, à mon avis, outre l’acquisition ou le développement d’une molécule anti-fibrotique,  par l’acquisition ou l’accès via un partenariat à une molécule traitant largement le volet métabolique de la NASH ainsi que ses volets annexes que sont la sensibilité à l’insuline et la dyslipidémie.


Il pourra alors occuper partiellement le terrain dès 2020 sur le volet métabolique de la NASH  qui sera en pleine croissance grâce aux biomarqueurs de diagnostic et compléter son offre dès 2022/2023 avec un combo ciblant les patients les plus atteints.


Comme ces derniers devraient voir leur fibrose s’améliorer au bout de 1 ou 2 ans, la nécessité de l’anti-fibrotique s’estompera et il lui restera le traitement métabolique au long cours comme traitement chronique.


 

G Divry


 


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