ELAFIBRANOR  ! UN AUTRE REGARD


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Nonobstant la focalisation de nombreux acteurs sur le taux de patients répondeurs dans l’étude GOLDEN pour la réversion de la NASH, questionnement qui trouve une partie de sa réponse ICI, j’ai voulu avoir une vision plus générale  sur ce que nous apprend cette étude clinique sur l’elafibranor et son potentiel.


LES PRINCIPALES PATHOLOGIES MONDIALES

Nous vivons dans un monde en pleine évolution médicale : cette évolution est double, car elle implique de nouvelles pathologies et de nouveaux traitements. L’évolution des pathologies est manifeste : l’OMS lance des alertes chaque année sur le développement spectaculaire de maladies autrefois rares. 

Ce développement des nouvelles pathologies est la conséquence directe de l’évolution drastique de notre mode de vie, de notre environnement, de notre nourriture.  Cette évolution est mondiale et va nécessiter de trouver des solutions  pour agir sur les causes mais aussi pour en traiter les conséquences.

En terme de conséquences, quelles sont les pathologies en plein essor qui vont nécessiter de trouver de nouveau traitements afin de compléter l’arsenal existant ?

 

  • Les maladies cardio-vasculaires qui sont la première cause de décès dans le monde (30%). Ces maladies se divisent en deux familles : les cardiopathies coronariennes et les AVC, qui se partagent en part presque égales les décès.

 

  • Le diabète de type 2, dont l’OMS estime la prévalence mondiale à 9%. Les projections actuelles prévoient que 600 millions de personnes auront un diabète de type 2 en 2035. Les dépenses de soins liées au diabète devraient atteindre 500 milliards de $ en 2025 rien qu’aux USA.

 

  • La NASH, qui est peu médiatisée et a une prévalence débattue du fait d’absence d’outil de diagnostic simple. selon les études, la prévalence de la NASH se situerait entre 5% et 17% de la population des pays industrialisés.

 

  • Les cancers, dont la prévalence est complexe à calculer mondialement (en 2012 il était estimé que 32 millions de personnes VIVANTES s’étaient vues diagnostiquer un cancer dans les 5 dernières années). Avec une mortalité moyenne de 50%, cela fait environ 70 M de personnes diagnostiquées. En France, sur une population de 60 M d’habitants, il se diagnostique environ 300 000 cancers par an  (environ 5 pour 1000) et on compte 150 000 décès. 

 

Il est à noter que les 3 premières pathologies sont assez fortement liées entre elles et ont comme terreau l’obésité et la sédentarité.

 

Pourquoi ce préambule ? 

Parce qu’il est important de comprendre quelles sont les pathologies pour lesquelles de nouveaux médicaments sont activement recherchés avant d’analyser si l’elafibranor pourrait apporter une solution thérapeutique sur l’une de ces pathologies.

Si l’on lit  les résultats de l’étude GOLDEN,  il faut, je  pense,  faire abstraction de l’endpoint histologique principal qui est l’arbre cachant la forêt.

 

LES BENEFICES CONSTATES DE L'ELAFIBRANOR

Concentrons-nous plutôt sur les bénéfices métaboliques constatés.

Le chapitre lié à ces marqueurs est explicite 

"Les patients traités à la fois avec elafibranor doses tests de la fonction hépatique (80mg et 120mg) amélioré (ALT, GGT et phosphatase alcaline, Figure 2a, b, c) et les paramètres lipidiques (triglycérides, cholestérol LDL, HDL-cholestérol, la figure 2d, e, f). Chez les patients diabétiques (40% de la population de la SEE) elafibranor améliore le glucose à jeun (-0,98 ± 0,56 mmol / L pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,08) et le taux d'HbA1c (-0,46% pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,038) ainsi que des marqueurs de résistance à l'insuline (insuline à jeun, HOMA-IR et circulant d'acides gras libres, la figure 3). Il y avait une nette diminution des marqueurs inflammatoires systémiques tels que hs CRP (-42% pour 120 mg par rapport au placebo, p = 0,161), le fibrinogène et l'haptoglobine aux deux doses (complémentaire Figure 2a)."

En lisant cela, on se demande si l’on parle d’un seul médicament ou d’un cocktail de médicaments.

 

 

Si l’on détaille : 

  • L’elafibranor améliore sensiblement les paramètres lipidiques sur la totalité des patients (pas 20%, pas 50%,  mais la totalité !!!). Or les paramètres lipidiques sont un des facteurs les plus surveillés pour les maladies coronariennes ; les traitements actuels de référence sont les statines.  Rien de mieux donc, pourrait-on se dire.  Mais plus loin dans le texte, on tombe sur ce paragraphe.
  •  

"Le profil lipidique pro-athérogène des patients souffrant de NASH a également été amélioré avec une réduction significative du total et de LDL-C, et l'augmentation de HDL-C aux deux doses elafibranor. Remarquablement, les améliorations des paramètres glycémiques et lipidiques ont été obtenus chez des patients déjà traités avec du glucose conventionnelle et les thérapies hypolipidémiantes, ce qui suggère un effet direct supplémentaire de PPARa / δ agonisme. "

Les auteurs ne disent ni plus ni moins que l’elafibranor serait une nouvelle voie thérapeutique pour améliorer le profil lipidique pro athérogene… ou, pour simplifier, un nouveau médicament pour traiter le mauvais cholestérol. Même si les resultats obtenus sont loins d’être ceux d’une statines, il est a noter que le mécanisme d’action est différent, que 1/3 des patients étaient déja sous statine et ont vu leur LDL encore baisser ce qui ouvre une possible voie à un médicament d’appoint quand les statines sont inefficaces ou contrindiquées .

 

  • L’elafibranor améliore sensiblement la sensibilité à l’insuline sur la totalité des patients. Ici, on parle clairement du diabète de type 2 !!!  Plus loin, un autre paragraphe enfonce le clou.

 

"…l’elafibranor améliore les marqueurs de résistance à l'insuline tels que l'indice HOMA-IR, l'hyperinsulinémie, et les acides gras libres et également réduit  l’HbA1c de manière significative chez les diabétiques qui reflète l'amélioration de contrôle de la glycémie. 

[...]

Remarquablement, les améliorations des paramètres glycémiques et lipidiques ont été obtenus chez des patients déjà traités avec du glucose conventionnelle et les thérapies hypolipidémiantes, ce qui suggère un effet direct supplémentaire du PPARa / δ agoniste."

Les auteurs expliquent à nouveau que l’elafibranor serait une nouvelle voie thérapeutique pour améliorer l'hyperinsulinémie. Pour simplifier,  il pourrait être un nouveau médicament pour traiter le diabète de type 2.

J’ai personnellement comparé les baisses des indicateurs de la glucose homehostasis publiés dans l’étude golden 

avec ceux publiés sur l’action de la metformine dans une autre étude, ils est tres surprenant de constater qu’ils sont identiques en pourcentages (sauf pour l’hémoglobine glyquée) alors meme que dans l’étude Golden 38% des patients étaient déja sous traitement à la Metformine au début de l’étude. c’est impressionnant.

 

 

  • L’elafibranor prouve dans l’étude une amélioration significative dans la NASH. Je ne développerai pas ici car de nombreux articles le démontrent déjà.

 

Les auteurs écrivent que cet essai contrôlé randomisé fournit la preuve de l'efficacité de la double PPARa / δ activateur elafibranor à la fois sur l'inversion histologique de la NASH et l'amélioration métabolique chez les patients atteints de la NASH. L’elafibranor est un nouveau médicament potentiel sur un marché vierge de traitement !

 

  • Le dernier point est plus polémique, car l’étude n’était pas conçue du tout pour le démontrer mais, via l’analyse des effets secondaires, elle semble confirmer le résultat de précédentes études in vitro  où il est démontré que l’elafibranor bloque la prolifération de cellules cancéreuses humaines dans des modèles pré-cliniques, représentatifs de nombreux cancers. 

 

Or que constate-t-on  dans l’étude Golden ?

Nombre de cancers qui se sont déclarés par bras pendant l’étude.  

  • 5 pour le bras placebo
  • 1 pour le bras elafibranor 80 mg/j
  • 0 pour le bras elafibranor 120 mg/j

Chaque bras comportait environ 90 patients. Si l’on se rapporte à la prévalence française d’apparition de cancers chaque année (qui est situé entre 0,5% et 0,6% de la population adulte), on aurait dû voir apparaitre 0,5 cancers dans chaque bras de l’étude. 

Toutefois, le taux de cancers est bien plus élevé ches les patients ayant une NASH.

Un bon exemple est le bras placebo ou se déclarent  5 cancers soit 10 fois le ratio normal.

Mais où sont passés les cancers attendus chez les patients NASH traités par l’elafibranor ?? 

Genfit a déclaré avoir déposé un brevet sur l’action anticancéreuse de l’elafibranor.  Il va falloir creuser rapidement les données cliniques et il serait même intéressant de rajouter quelques mesures annexes sur l’apparition de cancers dans le design de la phase 3, histoire d’enfoncer le clou. 

Il faut rester prudents, mais l’elafibranor pourrait bien être aussi un nouveau médicament potentiel pour la prévention du cancer.

 

 

Si l’on récapitule, il existe 4 pathologies galopantes qui ont besoin de nouveaux traitements dans le futur.

 

  • Les maladies cardio-vasculaires  

Elafibranor a démontré cliniquement un bénéfice important pour améliorer le profil lipidique pro-athérogene, source de nombreuses maladies coronariennes, et ce, en complément des traitements existants.

  • Le diabète de type 2 

Elafibranor a démontré cliniquement un bénéfice important pour l'hyperinsulinémie, et ce en complément des traitements existants.

  • La NASH 

Elafibranor agit à la fois sur l'inversion histologique de la NASH et sur l'amélioration métabolique chez les patients atteints de la NASH. 

  • Les cancers 

Elafibranor a démontré in vitro une action  bloquant  la prolifération de nombreux types de cellules cancéreuses suggérant des effets protecteurs dans de nombreux types tumoraux, et même si l’étude clinique Golden n’était pas conçue pour le démontrer in vivo,  le constat sur  les cancers déclarés pendant l’étude est fortement correlé avec les résultats in vitro.

 

On a donc une molécule qui a, ou semble avoir, une action sur les quatre principales pathologies mondiales. Que demander de plus ?

G.Divry


En Annexe,

 les resultats métaboliques publiés pour la dose à 120 mg 

le GFT505 est modérément efficace sur les lipides 

Chiffres donnés en moyenne globale mais avec 37% de la population en cours de traitement avec des statines

  • Triglycerides -0,4 mmol/L (0.35g/L) soit -20% . La moyenne initiale des patients du bras 120 mg était de 2 mmol/L (1,75g/L)
  • LDL -0,3 mmol/L (0.12g/L) soit -11%. La moyenne initiale des patients du bras 120 mg était de 2.7 mmol/L (1,09g/L)
  • HDL +0,1 mmol/L (0.04g/L) soit +8,5%. La moyenne initiale des patients du bras 120 mg était de 1.2 mmol/L (0.47g/L)


Le GFT505 est assez efficace sur la sensibilité a l'insuline et la glycémie ..rapide et lente

Chiffres donnés en moyenne globale  mais avec 36% de la population en cours de traitement avec de la metformine ( et peut être des bi therapies ?)

  • HbA1C  -0,46% attention c'est une valeur absolue sur le % globale de HbA1C dans le sang et pas un % d’evolution. La moyenne initiale des patients du bras 120 mg etait de 6.2% soit peu élevée (sans doute a cause du traitement metformine)
  • FPG -26% en pourcentage d'évolution VS baseline La moyenne initiale des patients du bras 120 mg était de 6.2 mmol/L 
  • Insuline -48% en pourcentage d'évolution VS baseline
  • HOMA IR  -50% en pourcentage d'évolution VS baseline
  • FFA -33% en pourcentage d'évolution VS baseline
  • Fructosamine -10% en pourcentage d'évolution VS baseline ( indicateur sur 2 semaines environ)
  • C-Peptide -25% en pourcentage d'évolution VS baseline ( indicateur de la secretion d'insuline)


Le GFT505 est efficace sur les marqueurs des pathologies  hépatiques 

Chiffres donnés en moyenne globale  

  • ALAT   -12 U/L   VS baseline (baseline moyenne à 63.8 U/L) soit - 18,8%
  • GAMMA GT  -25 U/L   VS baseline (baseline moyenne à 66.7 U/L) soit - 37%
  • Alkaline phosphatase  -21 U/L   VS baseline  (baseline moyenne à 77.5 U/Lavec une faible variabilité) soit - 27%







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PS: Merci à Claude pour la relecture et la correction.







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