INTERCEPT PHARMACEUTICAL ET LA FDA

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Le rapport de la FDA sur l’étude d’Intercept dans la PBC n’est pas négatif mais on sent poindre un agacement marqué devant les approximations et le non respect des demandes de la FDA par le laboratoire



J’ai lu avec attention ( mais pas de manière exhaustive par manque de temps ) le rapport de 194 pages préparé par la FDA pour l’advisory commitee du 7 avril 2016 concernant la demande d’AMM accélérée ( SUBPART H) pour l’OCA dans l’indication Primary Biliary Cirrhosis (PBC).


Ce rapport qui va servir de base de discussions aux experts rassemblés en reunion publique le 7 avril  présente les éléments que la FDA a examiné pour donner ou pas cette autorisation.


Il est bon de se rappeler que cette autorisation devait initiamement être donnée en novembre 2015 mais que, au vu des éléments transmis par Intercept, la FDA a décidé de reunir un advisory commitee en avril et de ne prendre sa decision définitive qu’en mai.


Cela peut être interprété de deux facons .. 

  1. La FDA pas tres satisfaite des études produites cherche à s’appuyer sur un comité d’experts pour justifier d’un refus d’agrément accéléré et d’attendre la fin complète des études pour se prononcer
  2. La FDA sentant que le dossier n’est pas très bien ficelé, cherche à se couvrir par un avis d’expert avant de donner cette autorisation accélérée.


Je ne saurais me prononcer sur les réelles motivations de la FDA 


Par contre je peux constater que dans le rapport fourni aux experts, la FDA fait clairement état de son agacement devant le dossier d’INTERCEPT meme si elle cherche par la suite à trouver une methodologie ad hoc pour le valider.

 Dans ses commentaires sur l’étude fournie par intercept page 79 elle écrit 

Comments:
Diagnostic criteria used for patient enrollment
were not consistent with the meeting discussions held between the FDA and the Applicant during the drug development program, in that the FDA recommended the use of a co-primary endpoint of ALP and TB based on enrollment of a broad spectrum of PBC disease stages and the Applicant enrolled primarily only patients with early stage disease

UDCA was approved in December 1997 based on demonstration of clinical benefit (e.g., survival or need for transplant, and progression to esophageal varices, ascites, or encephalopathy), in addition to changes in histological changes at 2 years, liver biochemistries (ALP, TB, albumin),29 over a period of 2.5 years, in a high risk population. This phase 3 trial (747-301) is the first clinical trial conducted in patients with PBC with use of only biomarkers, i.e., ALP and TB as study endpoints to support efficacy for a marketing application. Most PBC patients enrolled in the clinical trial were in an early stage of disease, as observed by the biochemical profile of the patients, (i.e., 92% of patients had a normal TB at enrollment). The phase 3 trial population (early stage disease) is different from the population analyzed in the data from the Global PBC Study Group (a range of all disease stages) used to evaluate the use of the composite endpoint of ALP and TB as a surrogate for approval. Use of reductions in ALP alone has not been evaluated or agreed upon by the FDA prior to the submission of the NDA. Since PBC is a slowly progressive disease with a clinical course spanning over decades, the change in ALP seen over a 12-month trial and the magnitude of reduction in ALP and its correlation to a clinical outcome was unknown. However, the FDA approached the Applicant and the Global PBC Study Group’s principle investigator to request access to subject-level data sets from the Global PBC Study Group which would allow FDA to assess whether a reduction in ALP alone in a similar population with early stage PBC could be used as a surrogate biomarker reasonably likely to predict clinical benefit. Please see Section 4 for discussion of the results of FDA’s evaluation of the Global PBC Study Group data. 


Ce que l’on peut traduire par 

"Commentaires:

Les critères diagnostiques utilisés pour le recrutement des patients ne sont pas compatibles avec les discussions de la réunion tenue entre la FDA et le demandeur au cours du programme de développement de médicaments, en ce que la FDA a recommandé l'utilisation d'un critère de jugement principal de l'ALP et de la bilirubine totale basée sur l'inscription d'un large spectre des stades de la maladie PBC et que le demandeur n’a inscrit essentiellement que les patients atteints de la maladie à un stade précoce


UDCA a été approuvé en Décembre 1997 à partir sur la démonstration d'un bénéfice clinique (par exemple, la survie ou la nécessité d'une greffe, et la progression de varices oesophagiennes, ascite, ou encéphalopathie), en plus des changements dans les changements histologiques à 2 ans, biochemistries hépatiques (ALP, Total bilirubine, albumine), 29 sur une période de 2,5 ans, dans une population à risque élevé. Cette étude de phase 3 (747-301) est le premier essai clinique mené chez des patients avec PBC avec l'utilisation de seulement biomarqueurs, à savoir, ALP et bilirubine totale en tant que paramètres de l'étude à l'appui de l'efficacité pour une application de marketing. La plupart des patients atteints de CBP inscrits à l'essai clinique étaient à un stade précoce de la maladie, comme l'a observé le profil biochimique des patients, (à savoir, 92% des patients avaient une bilirubine totale normale lors de l'inscription). La population de l'essai de phase 3 (maladie de stade précoce) est différente de la population analysée dans les données du Groupe d'étude PBC mondial (un éventail de tous les stades de la maladie) utilisé pour évaluer l'utilisation du critère composite de l'ALP et de la bilirubine totale comme substitut pour approbation. L'utilisation de la réduction des ALP seule n'a pas été évaluée ou convenue par la FDA avant la soumission de la NDA. La PBC est une maladie lentement progressive avec une évolution clinique couvrant au fil des décennies, le changement ALP vu sur un essai de 12 mois et l'ampleur de la réduction de l'ALP et sa corrélation avec un résultat clinique était inconnu. 

Toutefois, la FDA a approché le demandeur et le chercheur principal du Groupe mondial d'étude PBC pour demander l'accès à des ensembles de données au niveau de l'objet du Groupe mondial d'étude PBC qui permettrait à la FDA d'évaluer si une réduction ALP seul dans une population similaire avec PBC de stade précoce pourrait être utilisé comme un biomarqueur de substitution raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique. 

vous pouvez voir la section 4 pour la discussion des résultats de l'évaluation de la FDA des données mondiales du Groupe d'étude PBC."


Pour résumer : 

la FDA s’etait appuyé sur une large étude essayant de définir des surrogates endpoints sérologiques predicteurs d’une amélioration de la maladie.

Cette maladie étant d’evolution lente, une étude sur une amelioration histologique prends des années, l’idée est donc de déterminer des indicateurs avancés de la maladie qui combinés, semblent être predictifs d’une amelioration histologique ultérieure de la maladie. 

Si un medicament peut sur une periode donnée ramener ces indicateurs dans les seuils prédéterminés, on pourra statistiquement envisager qu’elle ameliorera le pronostic de la maladie et on pourra lui donner une AMM.

L’etude clinique d’Intercept est la première à se baser sur ce paradigme, les précedentes exigeant des resultats histologiques et étaient donc bien plus longues.

Soyons donc clairs, les critères de l’étude d’INTERCEPT ne permettent pas d’affirmer que la maladie est soignée ni meme améliorée mais que des paramètres sérologiques avancés, signaux de la maladie, sont améliorés sous un seuil tel qu’on peut imaginer qu’à terme le traitement aura un effet bénefique sur la maladie.

On comprend donc bien que pour déterminer précisement ces seuils et criteres, une analyse statistique tres précise a du être effectuée au préalable. cette analyse complète  peut être retrouvée dans cette étude de 2014 publiée dans GastroEnterology 

Cette étude s’appuyait sur les données de la plus grosse étude effectuée par le Global PBC Study Group situé en Hollande.

Ces données couvrent un ensemble d’environ 5000 patients  ayant une PBC à different stades de la maladie, des moins avancées aux plus avancées.

Les etudes avaient conclu que, sur cette population disparate, les surrogates endoints sérologiques acceptables pour pouvoir prédire une amélioration de la maladie à long terme et donc pour obtenir une autorisation de mise sur le marché etaint les suivants:

il s’agit d’un endpoint mixte : 

  • Alkalin Phosphatase < 1,67 fois l’ULN (Upper Limit of Normal) qui sauf erreur de ma part est située environ à 100 U/L mais semble varier selon les laboratoires et le sexe des patients.
  • Baisse de 15% mini de l’Alcalin Phosphatase vs baseline
  • Taux de Bilirubine ramené à la normale et constant.


la FDA dans son commentaire sur le sujet a écrit dans son rapport ( les caracteres en gras sont également en gras dans le rapport)

"Several scoring systems for assessment of baseline PBC status and treatment response have been developed by different academic institutions over the years; none of these have been validated; however, they are commonly used in clinical practice and to assess treatment response in clinical trials. ALP as a stand-alone biomarker has not been validated in randomized clinical trials to predict clinical outcomes. "


Ce qui peut être traduit ainsi 

"Plusieurs systèmes de notation pour l'évaluation de l'état PBC de base et la réponse au traitement ont été élaborées par différentes institutions académiques au fil des ans; aucun d'entre eux ont été validés; cependant, ils sont couramment utilisés dans la pratique clinique et pour évaluer la réponse au traitement dans des essais cliniques. l’ALP comme biomarqueur autonome n'a pas été validée dans des essais cliniques randomisés pour prédire les résultats cliniques."

nous verrons plus loin pourquoi la FDA a passé ce passage en gras !!!

Ce sont donc les endpoints qui ont été intégrés dans l’etude de phase 3 d’INTERCEPT sur la PBC

En premiere lecture  les resultats sont très bons.



L’OCA atteint l’endpoint chez 40 a 50% des patients la ou le placébo fait 10%

Cela pourrait ressembler à un succes total mais voila, la FDA à levé un loup qui les agace fortement.  Contrairement avec ce qui avait été convenu entre Intercept et la FDA au début de l’étude, Intercept n’a pas recruté les patients prévus.

En effet un des critere est de ramener la bilirubine totale dans la fourchette normale mais la FDA a decouvert que 94% des patients inclus etaient dèja dans la fourchette au début de l’étude .. I

INTERCEPT n’a donc inclu que des patients peu atteints contrairement aux demandes de la FDA.

La population inclue dans l’etude d’Intercept n’a donc rien à voir avec celle qui avait servi a établir les critères validant l’étude ..

La FDA considere donc que les criteres atteints ne sont pas acceptables en l’état car inadaptés à la population de l’étude.

le critere bilirubine n’etant plus acceptable dans l’étude d'Intercept il ne restait que la baisse de l’ALP de valable , mais voila comme la FDA  l’avait souligné en gras dans son texte « ’l’ALP ,comme biomarqueur unique, n'a pas été validée dans des essais cliniques randomisés pour prédire les résultats cliniques."

On pourait se dire Game Over !!

C’est sans compter sur la mansuétude de la FDA qui a essayé de voir si elle pouvait extraire dans la base des 5000 patients du Global PBC Study Group un sous groupe ayant les mêmes caracteristiques que la population recrutée par Intercept, puis ecartant la bilirubine , chercher d’autres criteres de seuils basés sur la baisse de l’ALP pouvant avoir un caractère prédictif d’améliorations cliniques, pour enfin verifier si ces critèeres etaient atteints dans la population de l’etude d’ICPT.


La FDA en a conclu qu’un critere demandant une baisse de 40% de l’ALP ramené sous un seuil de 2x l’UNL semblait avoir un caractere prédictif ..

et l’OCA semble se conformer a ce critère … INTERCEPT a du pousser un ouf de soulagement  !!!

Toutefois, cela correspond à utiliser un critere ad Hoc inventé post Hoc .. ce qui est contraire aux  principes memes des études cliniques ..on comprend que la FDA soit mala a l’aise avec cette méthode et cherche le soutient d’experts lors d’un advisory commitee pour la valider …


En ce qui concerne le recrutement, un autre point est très curieux

92% des patients étaient sous traitement générique UDCA

mais selon INTERCEPT,  l’UDCA n’est actif que chez 60% des patients potentiels

Il est donc très curieux que INTERCEPT ait recruté 92% de leurs patients dans la population déjà traitée avec UDCA?

ce n' est pas la meilleure façon d'obtenir un accord en tant que  monothérapie 

Et si ils ne disposent pas d'un accord en tant que monothérapie ils vont rester sur le segment de marché de l'UDCA, un  générique à faible coût.. ???


Je ne saurais m’avancer sur la réaction des experts devant cette métodologie pour le moins contestable, en particulier pour donner une autorisation de mise sur le marché accéléréee …  INTERCEPT et la FDA sont sur un terrain glissant.

Malgré cela le comité des expert a jugé que les conditions de securité avec une dose à 10mg max et le surrogate endpoint de la seul baisse de l’ALP etaient suffisants pour une mise sur le marché sous surveillance ( Phase 3 continue). En bi therapie et monotherapie pour les patients intolérants à l’UDCA.

Intercept a fixé le prix annuel de ce traitement chronique à 70 000 $ !!!








 



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