GENFIT ET L’ALIGNEMENT DES PLANETES


 “And I've said is why deals over the years, there are point in time when you can do them. You can’t acquire something before the data mature. You can't necessarily pick your time with regard to valuation, but you have to be ready when the stars are aligned and if there is a deal to be done. And so that's what we're trying to be prepared for in a number of different scenarios right now.” 

John Milligan- CEO of GILEAD Sciences During the Morgan Stanley Global Healthcare Brokers Conference the 16th of september 2015 - 


La notion de conjonction des planètes, ou d’alignement des planètes, est à la mode. Elle symbolise la mise en place d’éléments apparemment éloignés mais qui, dans leur ensemble, créent un contexte favorable à l’apparition d’une tendance.

Les planètes sont en train de s’aligner dans le ciel de GENFIT : en quelque semaines, 5  informations ont amorcé cet alignement vertueux.



Mercure

1- Le retrait de RAPTOR  du marché de la NASH: 

Suite à l’absence de résultats histologiques probants de leur phase 2b, alors que leurs résultats sérologiques étaient pourtant très encourageants, le retrait de RAPTOR a créée un vide regrettable dans la perspective de trouver un médicament pour soigner les enfants atteints de NASH. Certains analystes ont déclaré que ce retrait serait bénéfique pour les autres laboratoires compétiteurs sans faire de distinction. Je pense que cela est, comme souvent, un raccourci malheureux d’analyste.

La situation est bien plus complexe que cela. 

Premièrement, la part de marché réattribuée aux autres compétiteurs n’en est pas vraiment une car RAPTOR ciblait spécifiquement la population infantile, ce qui n’est pas le cas des autres compétiteurs à l’exception de GENFIT qui a fait de nombreuses déclarations en ce sens et qui a annoncé prévoir un volet pédiatrique dans sa future étude clinique de phase 3.

Deuxièmement, si l’on examine ce qui s’est passé dans l’échec de RAPTOR, on peut légitimement s'inquiéter pour deux autres laboratoires, CONATUS et IMMURON. Tous deux annoncent  vouloir lancer une phase 3 pour le traitement de la NASH sur la base d’une phase 2 positive sur des critères uniquement sérologiques et d’imagerie et sans aucun élément histologique pour appuyer leurs prétentions à soigner la NASH. 

Comme on vient de le voir, le risque de ne pas trouver d’amélioration histologique alors que l’on a une amélioration des marqueurs sérologiques est élevée. Prendre le risque financier d’une phase 3 sans garanties déjà établies d’effets histologiques parait très risqué. Il est très probable qu’ils vont devoir lancer au préalable une phase 2b avec des critères histologiques, ce qui peut retarder leur arrivée potentielle sur le marché de plus de 2 ans. Ceci est d’autant plus vrai pour CONATUS dont la phase 2 ne comprenait qu’un échantillon de 38 patients. Il va falloir être persuasif auprès des investisseurs pour trouver le financement d’une phase 3 dans ces conditions.

Il est un peu tôt pour savoir si le planning de ces deux laboratoires va être directement affecté par cette nouvelle mais mon intuition me fait dire que cela n’est pas bénéfique pour eux, comme certains analystes le proclament.

A mes yeux, GENFIT est le plus favorisé par cette malheureuse nouvelle.





venus

Venus


2- L’echec de l’étude Japonaise de Phase 2 b sur l’OCA dans la NASH

Voilà que les résultats partiels de l’autre étude de phase 2 concernant l’OCA dans la NASH  au Japon (JapicCTI-121993) viennent de tomber.

L’étude avait un design légèrement différent de celui de l’étude FLINT, portant sur 200 patients et comportant quatre bras (un placebo, un à 10 mg/jour, un à 20 mg/jour, un à 40 mg/jour).

Ce qui fait un échantillon de 50 patients par bras, ce qui est loin d’être ridicule et sans importance comme on a pu le lire, des études de phase 2 en cours dans la NASH ne comportent que 19 patients par bras. 

Les résultats présentés comme sans importance par la société sont catastrophiques

En effet les bras 10 mg et 20 mg n’ont pas atteint, et de loin, le critère ciblé de baisse du score NAS de deux points.

Le bras 40 mg atteint ce critère de très peu, sa p value étant 0,0496 quand la limite supérieure de signification statistique est fixée  à 0,05 ! et cela au prix de l’abandon de 26% des patients en cours d’étude dont 10% à cause du prurit qui a touché à divers niveaux 50% des patients.

Les mauvaises habitudes ne se perdant pas, ce taux de prurit très défavorable n’était pas publié dans le communiqué de presse d’INTERCEPT et il a fallu aller le chercher dans celui de Sumitomo son partenaire japonais.

De plus aucun élément n’ont été fourni sur l’évolution du bilan lipidique, ils étaient pourtant très attendus.  La seule information fournie est qu’il est cohérent avec ceux relevé dans l’étude FLINT. Encore une fois vu l’habitude d’INTERCEPT à bien mettre en avant tous les points positifs dans leurs communications cela n’est pas bon signe car cela signifie qu’ils sont sans doute pires pour la dose à 40 mg.

Un autre point extrêmement négatif est l’absence totale de résultats dans l’amélioration de la fibrose sur l’ensemble des bras or c’est sur cette supposée amélioration de la  Fibrose dans la NASH que INTERCEPT a obtenu le statut de Breakthrough thérapy de la FDA. 

On peut ecarter l’argument de l’echantillon plus petit impactant la lecture des resultats car si l'on considère l'ensemble de l'échantillon traité avec de l'OCA au japon ca fait 150 patients soit 50% de plus que dans FLINT et malgré cela AUCUNE AMELIORATION DE LA FIBROSE NOTABLE ... l'argument des petits échantillons a bon dos

Même si l’on exclue le bras 10 mg, le bras 20mg reste très proche de celui de FLINT 24 mg et le 40 mg est fortement plus dosé. On peut constater qu'en cumulant ces deux echantillons on a exactement le meme nombre de patients traités que FLINT (100) toujours sur 72 semaines et avec une dose moyenne de 30 mg supérieure a celle de FLINT ... et malgré cela TOUJOURS AUCUNE AMELIORATION DE LA FIBROSE ??

J’avais exprimé il y a quelques mois mes forts doutes sur la validité de ces résultats sur la Fibrose dans FLINT étant donné le taux d’erreur de lecture des biopsies reconnu par INTERCEPT quand on sait que le score de fibrose est totalement dépendant de cette lecture.

La faiblesse statistique des résultats de l’Etude FLINT laissait déjà donc de forts doutes sur l’efficacité de l’OCA  sur la NASH et sur la fibrose. L’étude japonaise ne laisse aucun doute.



Terre

3- La mise au point de biomarqueurs brevetés par GENFIT pour diagnostiquer le NASH

Ce point est très important pour deux raisons.

Premièrement, cela va permettre de se passer de biopsie pour diagnostiquer la NASH, ce qui élargit immédiatement le marché à l’ensemble de la population. Le marché de la NASH, qui était encore enfermé dans une bande étroite de patients très atteints et diagnostiqués, s’élargit énormément. Comme vous pouvez le voir sur la page dédiée au marché des biomarqueurs, cela ouvre aussi à GENFIT un nouveau marché qui pourrait atteindre 1 Milliard de $ par an. 

Deuxièmement, cela confirme a) l’avance technologique et scientifique de GENFIT dans la connaissance de la NASH b) l’annonce officielle qu’ils débuteront leurs phase 3 avant la fin de l’année c) qu’ils sont éligibles pour une mise sur le marché accélérée (SUBPART H)






Mars

4- l’invitation faite à GENFIT de presenter ses résultats en séance plénière présidentielle du congrès de l’AASDL à San Fransisco le 16 novembre 

Ce point est très important pour deux raisons.

Premièrement, Seules les communications scientifiques majeures on droit à cet honneur, et c’est un comité scientifique indépendant de l’AASDL qui selectionne les présentations dignes de figurer en scéance plénière devant 4000 spécialistes mondiaux du foie. C’est dire qu’ils ont considéré que les résultats presentés par GENFIT dans la NASH sont dignes d’interet.

Deuxièmement, Lors de cette présentation, GENFIT a démontré qu’avec les nouveaux critères de définition de la NASH et de sa réversion supportés par la FDA, l’étude Golden que certains annonçaient être un echec s’avère un total succes sur la totalité de ses patients et sans retraitements statistiques.





Jupiter

5- l’annonce faite par GENFIT de le finalisation du design de sa phase 3 lors du congrès l’AASDL à San Fransisco le 16 dernier.

Le design de la Phase 3 de l’ELAFIBRANOR dans la NASH à été annoncé par GENFIT le 16 novembre 2015 après avoir obtenu l’accord de la FDA et de l’EMA.

C’est un design extrêmement favorable à GENFIT  pour plusieurs raisons car il accompagne la nouvelle définition consensuelle de la NASH

J’avais évoqué cette évolution de la définition de la NASH dans mes articles précédents en citant les conférenciers du symposium sur la NASH qui s’est tenu en juin dernier. Un des spécialiste mondiaux interrogé sur ce qui définissait pour lui le mieux la NASH avec répondu : le balloning et l’inflammation portale.

J’avais alors rappelé que sur ces deux points Genfit annonçait de très bons résultats alors que l’OCA d’Intercept avait une efficacité quasi nulle sur le balloning. 

Revenons à l’étude annoncée

Le nombre de patients total sera de 1800  au total et deux bras  

  • ·      Un bras de 120 mg / jour d’elafibranor
  • ·      Un bras placébo

Ce qui est intéressant c’est que GENFIT a obtenu l’éligibilité au Subpart H sur la base d’une étude intermédiaire de 72 semaines sur 900 patients seulement.

Un seul critère histologique, la réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose. Mais sur une nouvelle définition des critères de réversion :

  • ·      Un balloning revenu a 0
  • ·      Une inflammation entre 0 et 1

Ce design est incroyablement favorable à GENFIT car ils ont démontré avoir atteint cet objectif en phase 2b sans aucun traitement statistsique et sur la totalité de l’échantillon 

La relative petite taille de son échantillon intermédiaire va limiter drastiquement le coût de cette première partie de phase 3 avant de pouvoir demander une AMM et donc de commencer a rentrer du cash.

On devrait être tres loin des 200 M $ annoncés initialement, si l’on suit les les publications statistiques actuelles un design de ce type ne devrait pas dépasser 150 M$ au total et peut être seulement 80 M$ pour la premiere phase ce qui serait cohérent avec un cout évaluable à 5 fois le coût de la Phase 2b qui regroupait 270 patients pendant 12 mois .

Le second point est le critère histologique qui est taillé exactement sur les performances connues de l’ELAFIBRANOR ( une action importante sur le balloning et l’inflammation) et qui écarte la stéatose comme critère .. sur laquelle l’elafibranor avait été peu efficace .



saturne



Saturne

6- La Publication des resultats de l’etude GOLDEN dans ‘Gastroenterology’  

Cette publication (commentée ici ) est extrêmement positive et se conclut ainsi :

En conclusion, cette étude randomisée et contrôlée fournit la preuve que la modulation pharmacologique des récepteurs nucléaires ô résultats PPARa / amène une amélioration histologique importante NASH, y compris la résolution de la stéatohépatite, et l'amélioration du profil de risque cardiométabolique, avec un profil d'innocuité favorable..

Confirmant ainsi tout ce que les planetes précédentes laissaient entrevoir ..





uranus

Uranus


7- Le recrutement des premiers patients de la Phase 3 NASH et lannonce du lancement dautres études dans la PBC, la NASH pédiatrique et la cirrhose  


C’est l’elargissement du champ des possibles pour GENFIT, la confirmation de sa position de leader qui lui est pourtant encore contestée par quelques analystes ignares ou incompétents.







il reste de nombreuses annonces  dans les tuyaux et renforceront cet alignement des planètes.  On risque vite de manquer de planètes





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