LES BIOPSIES EN QUESTION ! FAUX NEGATIFS , FAUX POSITIFS !  par Géry Divry et Albert Wright

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Il y a peu de temps, m’appuyant sur l’excellent article de notre ami Albert Wright et sur la base de la publication des résultats de l’étude Golden, je me suis permis de faire remarquer que ces résultats laissaient présager de faux négatifs et de faux positifs dans les scores histologiques présentés. 

Par l'utilisation d'un modèle simplifié qui imite de près l’étude,  je vais démontrer dans cet article que «les faux positif chez les placébos» et «les faux négatifs chez les patients traités » sont le résultat aléatoire direct de la combinaison de trois facteurs: (i) l’effet de seuil dans les critères de sélection, (ii) la variation d'échantillonnage ou la biopsie unique n'est pas représentative de l'ensemble du foie et (iii) le critere binaire final de l’etude histologique qui ne prend pas en compte la  progression / régression de la maladie. Ces résultats incoherents qui peuvent considérablement fausser et brouiller les résultats sont le résultat de la conception de l’étude clinique et sont indépendants de l'efficacité du médicament utilisé L'Elafibranor.



LES ALEAS DE LA BIOPSIE HEPATIQUE

Le ‘Golden Standard’ c’est à dire la méthode de référence pour le diagnostic de la NASH est l’analyse histologique d’une biopsie du foie. Les principales études cliniques de phase 2b (et maintenant de phase 3) prévoient donc au minimum deux biopsies du foie, une avant et une après le traitement.

Une biopsie hépatique standard est effectué en faisant passer une aiguille à travers l'abdomen ou par l'intermédiaire d'une veine dans le foie pour extraire un échantillon.

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La taille d’une biopsie hépatique est une longueur se situant entre 10 à 30 mm, le diamètre de l’aiguille pouvant varier entre 0,9 et 2,1 mm.

Pour diagnostiquer une fibrose, il est souhaité d’avoir une biopsie assez longue (> 25 mm).


LA VARIABILITE DES BIOPSIES ET LES EFFETS DE SEUIL


Nous pouvons évaluer qu'une biopsie idéal pour l'analyse histologique est d'au moins 1,6 mm de diamètre et 25 mm de longueur avec un poids moyen de 30 mg.Le poids moyen d'un foie humain est d'environ 1,5 kg de sorte qu'un échantillon de biopsie du foie correspond à un volume unique aléatoire inférieure à 1 / 50000e de sa masse. Cette quantité est suffisante pour procéder à une analyse histologique, mais la question reste de savoir si une telle petite et unique échantillon est représentatif du foie dans son ensemble.

Dans la grande majorité des techniques d'analyse, le processus d'échantillonnage est pris très au sérieux, surtout si la masse à évaluer est hétérogène. Pour évaluer la teneur en minéraux d'une ressource minérale, plusieurs carottes longues sont percés et systématiquement et échantillonnés à différents niveaux afin d'obtenir une valeur moyenne de la teneur en minéraux dans tout le volume. Pour vérifier pour le cancer de la prostate, 20 biopsies sont prises systématiquement et réparties dans l'organe de manière à éviter de manquer les cellules cancéreuses qui conduirait à un "faux négatif" résultat avec des conséquences évidentes. Dans des circonstances idéales, afin d'éliminer la variation d'échantillonnage, un échantillon unique ne doit être pris que si le volume de l'échantillon est homogène (comme dans un échantillon de sang) ou peut être réalisé de manière par un procédé de mélange approprié, par exemple par agitation d'un liquide.

La question que nous devons nous poser est donc la suivante: Un foie malade est-il suffisamment homogène pour qu'un échantillon unique de 1 / 50.000 de sa masse puisse être considéré suffisament fiable pour éliminer la variation d'échantillonnage et fournir par conséquent des résultats quantitatifs fiables utilisables dans un essai clinique ?

Cette question a été posée dans un article publié en 2006 par Vlad Ratziu et al,dans lequel deux biopsies ont été prises à partir de 51 patients atteints de NASH ou NAFLD.

http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(05)00630-X/pdf

Les résultats et les conclusions ont été très clairs:

Résultats: aucun des paramètres mesurés n’a présenté de forte cohérence entre les échantillons. Une coherence substentielle n'a été observée que pour le grade de stéatose; une coherence modéré pour le ballooning des hépatocytes et la fibrose périsinusoïdale; Une coherence équitable pour les corps de Mallory; 

Les organismes acidophiles et l'inflammation lobulaire affichent uniquement une légère coherence. 

Globalement le taux de discordance pour la presence de ballooning était de 18%, et le ballooning aurait été manqué pour 24% des patients si seulement 1 biopsie avait été effectuée. La valeur prédictive négative d'une seule biopsie pour le diagnostic de NASH était au mieux 0,74. la discordance entre les scores d’une valeur de 1 ou plus était de 41% »

Conclusions: les lésions histologiques de NASH sont inégalement réparties dans l'ensemble du parenchyme hépatique; Par conséquent, l'erreur d'échantillonnage de la biopsie hépatique peut entraîner un mauvais diagnostic et afficher des inexactitudes importantes.




UN MODELE SIMPLE POUR REPRESENTER L’ECHANTILLONAGE DES BIOPSIES HEPATIQUES DANS LA NASH

Dans ce modèle simple, nous considérons que le foie est un sac opaque contenant 50.000 boules de couleur allant du blanc au rouge foncé en fonction du stade de la maladie. Ce sont les échantillons de biopsie potentiels.

Un foie en bonne santé ne contiendrait que des boules blanches, et le foie au stade de cirrhose avancée ne contiendrait que boules rouges sombres. Le vermilion correspondant à une NASH établie.

Imaginons que nous choisissons d'effectuer une biopsie du foie sur un patient atteint de la stéatohépatite non alcoolique. Cela correspond à tirer aveuglément l'une des 50.000 boules dans le sac et regarder sa couleur. Nous aurons alors une boule avec une couleur allant du blanc au rouge foncé.

 



Mais la définition consensuelle de la NASH fonctionne arbitrairement à un seuil, dans notre modèle, vermillon ou plus sombre.

Toutes les balles d'une couleur plus pâle que le vermillon sont pas considérés comme NASH alors que tous les plus sombres sont considérés comme une preuve de la NASH. Le critere final de l'étude clinique est binaire: plus pâle que vermillon = Pas de NASH, plus sombre = NASH. 

Il est également unique pour chaque patient: Vous ne pouvez choisir qu’un balle par patient.

En raison de la nature binaire du point final, on peut simplifier le modèle, sans modifier le résultat. Toutes les balles plus pâles que vermillon peuvent être repeintes en blanc et tous celles qui sont vermillon ou plus foncée peuvent être peintes en rouge. Le résultat est exactement le même.

Une fois cela fait, nous aurions un sac de 50.000 boules de seulement deux couleurs, blanc et rouge.

 

blanc = pas de NASH 

rouge = NASH.

 

Maintenant, si nous tirons une balle au hasard, pouvons-nous juger honnêtement que le résultat obtenu est vraiment représentatif de l'état de la NASH du patient ?

Et bien cela dépend  de la gravité de la maladie:

Si nous tirons une seule boule blanche sans avoir d’autre informations, nous ne pouvons pas en déduire quelque chose de spécifique à propos de la gravité de la NASH du patient. Nous ne pouvons pas affirmer que le patient n'a pas de NASH parce que nous avons seulement échantillonné 1 / 50.000 du foie et nous ne savons rien à propos de son homogénéité. Les statistiques sont simplement incapables de prévoir un résultat quantitatif fiable.

Si l’on tire une boule rouge en dehors de tout contexte, on peut en déduire que le patient souffre d’une NASH, mais on est incapable de savoir quel pourcentage de son foie est atteint.

C’est pour cela que tirer une boule blanche peut conduire facilement à un faux négatif, alors que tirer une boule rouge donne un vrai positif, mais sans information sur la façon dont une grande partie du foie est touché.

Cette méthode ne peut être fiable que si l'on augmente de manière significative le nombre d'échantillons et les sites de prélevement dans le foie ou si l'on prend de plus grands échantillons plus représentatif de l'ensemble du foie (équivalent à avoir un plus petit nombre de boules de couleur d'une taille beaucoup plus grande. 

Comparez cela avec biopsies de cancer de la prostate, où les 20 échantillons sont prélevés sur un organe 30 fois plus petit de manière à réduire le risque de faux négatifs.

La fiabilité de la méthode augmente aux deux extrêmes du spectre de la maladie.

Si le sac est plein ou presque plein de boules blanches, alors la probabilité de tirer une boule blanche compatible avec le stade de la maladie est également plus élevé. De même, si le sac est plein ou presque plein de boules rouges, alors nous avons une plus grande probabilité de tirer une boule rouge compatible avec la maladie.

Avec un foie moyennement atteint nous avons une probabilité de tirer ou rouge ou en blanc mais  aussi un risque d'erreur de 50%

Pour compliquer encore les choses, pour une étude clinique sont effectués deux prélevements, avant et après traitement, de sorte que les erreurs d'échantillonnage des deux biopsies peuvent s’additionner. Sauf dans les cas extrêmes, les erreurs d'échantillonnage font ressembler les prélèvements à  une loterie.


 L’EFFETS DE SEUIL DES CRITERES DE SELECTION

Pour se conformer aux critères de sélection, les patients sélectionnés pour l'essai doivent avoir une NASH histologique constatée. Cela équivaut à tirer une boule rouge.

Dans notre modèle, nous traitons 50% des patients sous placebo et 50% avec le médicament.

À la fin de l'étude nous effectuons une autre biopsie. Nous tirons à l'aveuglette de nouveau une seule balle .

Si nous tirons une boule blanche, le patient est considéré comme guéri et si nous tirons une balle rouge le patient a encore une NASH ...


Je suppose maintenant que vous commencez à comprendre le problème!


L'effet placebo

Considérons un patient qui a un stade léger de la maladie, soit 25% des boules rouges dans le sac. Ce patient a été recruté dans l'étude parce qu'il avait tiré une balle rouge avant le traitement même si nous avions seulement une chance de 25% de trouver le patient malade . C’est le principe du tirage au sort. La biopsie a été prise à partir d'une zone où la NASH etait suffisement avancée, il a été tiré une boule rouge.

Maintenant, il y a le deuxième aléa. Ce patient avait une chance sur deux de tomber dans le groupe placebo. Dans la méthode du double aveugle, ce patient a tiré le placebo et n'a reçu aucun traitement pour sa maladie.

À la fin de l'étude, nous avons fait un deuxième tirage au sort et cette fois, parce que le traitement n'a pas évolué il y avait encore 75% de boules blanches dans le sac. Il y avait donc 75% de chances de tirer une boule blanche et de conclure que le patient avait été guéri  !!!

Cette statistique explique bien la chance de faire un faux positif avec un placebo dans ces conditions. 

Il y n’avait que 25% de chances d'être sélectionnés malade au premier tirage  Cependant, une fois sélectionné le patient est considéré comme étant tout aussi malades que les autres dans l'étude. A la fin, ce patient a un 75% d'être considéré comme guéri, même sous placebo. 

C’est le problème quand seuls des patients légèrement malades sont inclus dans une étude dans laquelle le point final est un échantillonnage permettant une erreur d'analyse. 

Vous pouvez maintenant voir que ce résultat n'a absolument rien à voir avec l'efficacité du médicament à l'étude. 

Il n’est que la conclusion de la façon dont les erreurs d'échantillonnage impactent  ​​les deux effets de seuil, d'inclusion et de point final. Rien d’autre.


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Sur un patient qui avait une maladie assez avancée (disons 75% de boule rouges dans le sac), ce patient n’a aussi été retenu dans l’étude que parce qu’on avait tiré une boule rouge avant l’étude. On avait 75% de chances de le trouver malade. Si ce patient est sous placebo, à la fin de l’étude on effectue un second tirage et on a encore 25% de chances de le trouver guéri alors que rien ne s’est passé !!!

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Ainsi, dans le groupe placebo, la probabilité de faux positifs augmente fortement lorsque les patients modérément touchés sont inclus. Ceci est purement un effet statistique et les patients ne sont pas miraculeusement guéri par eux-mêmes. 

Ce parti pris aurait pu être plus facilement identifié, si nous avions inclus des patients malades modérément atteint (25% des boules rouges) tirant une boule blanche au premier tirage mais cela serait illogique , en faisant cela on incluerait des patients qui ne sont pas malades au regard du protocole.

Si nous avions inclus ces patients, nous aurions 25% de ces patients  déclaré malades après le traitement avec le placebo, même si elles avaient été déclarées en bonne santé sur le premier tirage. Ici, le seuil de sélection est également la cause du problème.

La distorsion est due au fait que nous travaillons sur une population qui était statistiquement peu susceptible d'être inclus dans l'étude (25%), mais qui, une fois inclus par hasard comme étant malade, avait une chance d'être déclaré guéri sans traitement de 75% à la fin.



Pour les patients recevant le médicament, en utilisant les mêmes statistiques d'échantillonnage (et en supposant que le médicament est efficace).

Prenons le cas où le médicament provoque en fait une régression de la maladie de 50%.


Cas des patients peu malades (25% de boules rouges)

Sur un patient qui avait une maladie peu avancée (disons 25% de boule rouges dans le sac), on avait une chance sur 4 de le trouver malade.

Si ce patient est sous traitement, à la fin de l’étude, il n’a plus que 12,5% de boules rouges dans son sac et on effectue un second tirage. Et là, on a 87,5% chances sur 100 de le trouver guéri.

Taux déclaré de traitement: placebo 75%, médicament 87,5%

Donc, pour les patients qui ne sont que légèrement malade, la méthode histologique de mesure à l'aide d'un seuil binaire à la fois pour la sélection et le point final crée un fort effet placebo. L'effet d’un médicament même très efficace est à peine observable.


Cas des patients assez malades (75% de boules rouges)

Sur un patient qui avait une maladie avancée (disons 75% de boule rouges dans le sac), on avait 75% de chances de le trouver malade.

Si ce patient est sous traitement, à la fin de l’étude  il n’a plus que 37,5% de boules rouges dans son sac et on effectue un second tirage. Et là on a 62,5% chances sur 100 de le déclarer guéri.

Taux déclaré de traitement: placebo 25%, médicament 62,5%

Donc, pour les patients qui sont gravement malades, en utilisant la même méthode histologique l'effet placebo est très réduit et l'efficacité du médicament devient clair.

Reprenons la démonstration

  • Patient peu atteint (25%)

Probabilité de mesure positive de guérison pour le placebo 75%

Probabilité de mesure positive de guérison pour le traitement 87,5%

87,5/75 = 1,16  soit un écart de probabilité de 16%

  • Patient assez atteint (75%)

Probabilité de mesure positive de guérison pour le placebo 25%

Probabilité de mesure positive de guérison pour le traitement 62,5%

62,5/25 = 1,5  soit un écart de probabilité de 150%

La méthode de mesure est donc peu discriminante pour les patients les moins atteints. On peut le vérifier rapidement si l’on pousse aux extrêmes 

  • Patient très peu atteint (10%)

Probabilité de mesure positive de guérison pour le placebo 90%

Probabilité de mesure positive de guérison pour le traitement 95 %

95/90 = 1,055  soit un écart de probabilité de 5,5%

  • Patient très atteint (90%)

Probabilité de mesure positive de guérison pour le placebo 10%

Probabilité de mesure positive de guérison pour le traitement 55 %

55/10 = 5,5  soit un écart de probabilité de 450%

Si l’on trace une courbe montrant le caractère discriminant de la méthode en fonction de la sévérité de la maladie du patient à l’inclusion dans l’étude, on constate facilement ce point.

 titre de graphique: discrimination vs NASH severity


Alors, comment doit-on interpréter les résultats histologiques?

Afin de limiter l'effet statistique d'un échantillon histologique de 1 / 50.000 de la masse du foie et son interprétation binaire de réversion, plusieurs autres paramètres sont à notre disposition dans les résultats de l'étude.

Une seconde analyse de la couleur des balles peut être faite, en prenant cette fois en compte non 2 couleurs, mais les 8 couleurs de la partition NAS

Une ballle est tirée avant le traitement et après le traitement et une recherche de l'intensité de la couleur de chaque balle est faite. Si la seconde balle est plus claire que la première on imagine que le patient va mieux.

Une approche statistique peut démontrer rapidement que nous ne sommes pas vraiment beaucoup fiables que dans la méthode précédente .. En choisissant au hasard une seulle bille sur  50000 nous ne pouvons pas en tirer des conclusions définitives. Les statistiques ne permettent pas un résultat fiable.

Les règles  d'échantillonnage des biopsies tentent de limiter cet effet de loterie   en exigeant une longueur minimale de la biopsie et en prenant plusieurs mesures sur les différentes parties de l'échantillon. Le problème reste qu'une seule biopsie ne donne une image d'une petite partie du foie lorsque nous avons besoin de trouver une moyenne globale pour l'ensemble du foie.

Et les marqueurs sérologiques entrent en jeu.

Les échantillons de biopsie nous donnent une image physique et statique du foie dans un petit volume spécifique.   Les marqueurs sanguins nous parlent de la façon dont le foie fonctionne dans son ensemble. Ils nous parlent d'une fonction hépatique biologique spécifique produit par le foie entier. 

Comme ils peuvent être mesurés à intervalles réguliers, ils nous disent aussi de la progression ou la régression de la santé du foie. Ces deux méthodes sont complémentaires.

Imaginez que la couleur des billes dans le sac est soluble dans l'eau. Elles n’ont pas tout simplement une couleur, elles ont une fonction. Ils interagissent avec l'eau comme les cellules hépatiques interagissent avec le sang du patient. Les cellules saines nettoient le sang (blanc), les cellules malades libèrent des toxines dans le sang (rouge). Si le sac est plongé dans l'eau pendant un certain temps, l'eau va être coloré à la couleur moyenne des billes. plus les balles sont rouges, plus l'eau devient rouge. En regardant l'intensité de la couleur de l'eau, nous pouvons avoir une bonne idée de la proportion de boules rouges, roses et blanches. Nous obtenons une valeur quantitative qui peut être mesurée avec précision. Ceci est notre marqueur sanguin. Le plus fortement, il est coloré, plus le patient est malade.

Si l’eau est très rouge, on en déduira que l’on a une majorité de boules très rouges dans le sac.  Si l’eau est claire, on en déduira qu’il y a peu de boules rouges. Si elle est rosée, on ne saura pas bien si c’est le fait qu’il y ait peu de boules très rouges ou beaucoup de boules roses.

Mais ce qui est intéressant est que nous avons une idée globale de l'évolution de la maladie, même si nous ne savons pas exactement ce qui se passe dans le sac. Il peut y avoir beaucoup de balles roses, mais pas de balles rouges, donc pas de NASH ou alors des balles rouges et donc une certaine NASH. Le marqueur liquide présente l'avantage qu'il ne possède pas d’effet de seuil.

Maintenant, si l'on corréler la couleur du résultat histologique avec la couleur du liquide on peut éliminer certaines erreurs.

Initialement tous les patients avaient tiré une balle rouge (afin d'être sélectionnés pour l'étude).

Sur le second tirage, après le traitement, une boule blanche est considérée comme une rémission (positive) et une boule rouge, un manque de guérison (négative).

Imaginons un patient sous placebo

Le liquide initial  était rose. On peut alors imaginer que l’on a affaire à un patient moyennement atteint

  • ·      Si à la fin de l'étude, nous tirons une balle rouge et que le liquide est encore rose, rouge ou un peu plus, on en déduit que ce patient ne se guérit pas. C’est un vrai négatif !
  •   Si à la fin de l'étude, nous tirons une boule blanche et que le liquide est encore rose ou un peu de rouge .. ce patient, en fonction de critères histologiques, est considéré comme complètement guéri, mais notre marqueur liquide dit que ce patient est encore malade comme avant. Le manque de cohérence entre les deux méthodes indique que ceci est un faux positif!


Maintenant, imaginez un patient sous traitement,

Au départ, une boule rouge a été tirée (afin d'être sélectionnés pour l'étude) et le liquide était rouge foncé.

On peut alors en déduire que nous avons affaire à un patient très malade.

  • Si, à la fin de l'étude, nous tirons une balle rouge et le liquide est encore rouge foncé, on peut en déduire que ce patient n'a pas été guéri. C’est un vrai négatif!


  • Si à la fin de l’étude on tire une boule blanche et le liquide est toujours rose foncé, voire rouge, ce patient est selon les critères histologiques considéré comme guéri, mais le marqueur liquide n'est pas d'accord. Il est clair que l'état fonctionnel du foie du patient n'a pas été amélioré. Le traitement n'a pas fonctionné. Ceci est un faux positif !

 

  • Si à la fin de l’étude on tire une boule blanche et le liquide est rose clair, voire blanc, ce patient est selon les critères histologiques considéré comme guéri, et le marqueur liquide confirme ce point. Nous avons un patient vraiment guéri, c’est un vrai positif !


  • Si à la fin de l'étude une boule rouge est tirée et que le liquide est clair blanc ou rose, selon des critères histologiques ce patient est toujours considéré comme malade, mais le marqueur liquide montre une amélioration globale de la fonction hépatique. Le patient va de mieux en mieux, mais la biopsie n’est pas représentative de l'état général du foie, C’est un faux négatif !


 

 

Il est donc important de lire les résultats histologiques à la lumière des résultats sérologiques sinon nous risquons de mal interpréter les données avec des faux positifs et des faux négatifs.

Et voilà pourquoi il est urgent de développer des marqueurs sérologiques spécifiques pour la maladie, les biopsies sont trop peu fiables en raison d'erreurs d'échantillonnage aléatoire et des seuils d'interprétation.

 

QUE NOUS DIT L’ETUDE GOLDEN SUR CE POINT

Prenons l’exemple de l’étude GOLDEN de GENFIT, dans l’article publié dans Gastroenterology, un passage de la discussion mérite notre attention :

L'avantage histologique de la dose de 120 mg a été reflétée par une amélioration significative dans les tests de la fonction hépatique, en particulier, ALT, gamma GT et la phosphatase alcaline, et dans les panneaux de sérum non-invasives de stéatose (Steatotest®, FLI) et la fibrose (pointage NAFLD fibrose et Fibrotest ®), qui sont des indicateurs de réponse plus sensibles et antérieures susceptibles que l’histologie.

Les marqueurs métaboliques sont clairement cités : il s’agit des ALAT, des Gamma GT et de la phosphatase alcaline. Tous trois sont de marqueurs reconnus des maladies du foie.

Il est donc important de regarder ‘la couleur de l’eau’ chez les patients sous placebo et ceux sous traitement, au-delà des résultats histologiques et d’essayer de les corréler.

Les résultats histologiques relèvent 20% de patients traités et 10% de placebo ayant une réversion histologique en cours d’étude (ayant tiré une boule blanche à la fin de l’étude selon notre modèle). 

Certains observateurs lisent cela comme 20% de répondeurs au traitement.

Si tel était le cas, cela devrait se retrouver dans les marqueurs métaboliques  

Etudions l'évolution de la phosphatase alcaline (ALP) pour vérifier (même si cette derniere n’est pas le plus pertinent des marqueurs de souffrance hépatique ) .. 


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A la fin de 52 semaines de traitement, à savoir lorsque la seconde biopsie a été faite, nous voyons qu'aucun des patients dans le groupe placebo n’avait amélioré ce marqueur. 

Sans exception, ils ont tous été aggravés.

Pour revenir à notre modèle, les 10% des patients sous placebo ayant tiré une boule blanche à la fin de l'essai sont des faux positifs, des marqueurs sérologiques ne montrent pas de changement pour le mieux, mais plutôt une aggravation de la fonction hépatique.

Dans notre modèle de l'eau est devenu encore plus rouge, et la balle blanche tirée dans le sac n’était pas compatible avec la couleur du liquide ..

Ces 10% de guérisons présumées sur des patients ayant reçu le placebo étaient sans aucun doute des faux positifs.

Comparons les patients traités avec une dose de 120 mg / j, selon les résultats histologiques, 80% des patients ont tiré une boule rouge à la fin de l'étude et n'ont pas été déclarée guéris selon les critères histologiques du critère d'évaluation..

Le résultat histologique est incompatible avec les données connues pour l’ALP

Dans le graphique, nous voyons que 100% des patients traités par Elafibranor ont vu une amélioration très significative de leurs marqueurs sérologiques. Voici entre -17% et -24% de baisse de la phosphatase alcaline alors que les patients sous placebo ont augmenté leurs taux entre 1% et 7 %.

80% des patients sous traitement ont donc tiré une boule rouge à la fin de l'étude, tandis que la couleur de l'eau a été progressivement éclaircie ... 
Cette incohérence suggère des faux négatifs.

Et cette analyse est également confirmé pour les ALAT et les GammaGT

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Pour donner un exemple concret.

Si le critère de fin d'étude (endpoint) avait été un point combinant l'histologie et la sérologie , les résultats GOLDEN seraient spectaculaires.

Avec un critère de réversion identiques à celui de l'étude originale, combiné avec une exigence minimale de 10% de baisse pour ALT, cela aurait donné les résultats suivants.

  Elafibranor 21% vs placebo 0% avec un p infinitésimal!

Et pour 80% des patients sans réversion histologique, tous ont des améliorations métaboliques significatives qui montrent clairement qu'ils répondent au traitement, tandis que les résultats histologiques ne montrent pas cette tendance. 

Que devons nous croire, des résultats histologiques peu fiables ou des données biologiques précises?

Ceci est la raison pour laquelle les personnes qui s’interrogent sur la pertinence  des seulement 20% de reversion de la NASH dans GOLDEN, devraient prendre le temps d'examiner attentivement l'étude et ils pourront mieux interpreter les conclusions positives des auteurs de l’article.


CONCLUSIONS

Le modèle statistique simple utilisé dans cet article montre comment l'effet placebo aléatoire a pu brouiller le résultat histologique des résultats de l’étude clinique de phase IIb GOLDEN comme ceux des études précedentes pour d’autres médicaments. 

C’est seulement en confrontant les données histologiques avec des marqueurs biologiques que nous pouvons identifier les faux positifs des patients sous placebo et des faux négatifs des patients sous traitement. 

Dans le prochain essai de phase III en cours de recrutement, le point final histologique qui a été retenu s’appuie toujours sur une seule biopsie au début et à la fin de l'essai, même si l'interprétation de la biopsie a été changé.

L'effet placebo pour les patients modérément malades sera donc toujours aussi fort qu'avant. Cela a été reconnu par le fait que seuls les patients ayant un NAS 4 ou plus seront inclus dans l’étude . Cela devrait réduire le nombre de résultats de faux positifs observés dans le bras placébo mais ne les éliminera pas. Un meilleur résultat (avec quelques placebo faux positifs) sera atteint en recrutant une grande proportion de patients gravement malades, mais aussi en tenant compte de l'analyse initiale des biomarqueurs afin d'éliminer les patients qui, en raison de la nature aléatoire de la biopsie, ont enregistré un score histologique élevé, mais dont l'examen biologique révéler qu'un stade léger de la NASH.


 

G DIVRY et A.WRIGHT


Annexe

Ce slide démontre pourquoi la biopsie hépatique a des limites. 






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