ET MAINTENANT !

question-mark-3849347 1280


Ce début 2019 a vu le paysage de la NASH se bouleverser fortement. L’année 2019 est loin d’être finie mais peut-on déjà imaginer les évolutions possibles sur ce futur marché ?

En quelque jour beaucoup d’analystes ont publié leurs commentaires et prévisions suite à la publication des résultats de l’étude STELLAR 4 sur le SELONSERTIB et de l’étude REGENERATE sur l’OCALIVA.

Dans ces publications comme toujours, il y a le pire et le meilleur. 

Il y a des Analystes qui pondent leur avis au kilomètre sans bien connaitre le sujet qu’ils traitent, survolant le sujet, s’appuyant sur des à priori datant de 3 ans et méconnaissant manifestement et les médicaments en lice et la structuration du potentiel marché de la NASH. 

Ceux-là, je ne les mentionnerai pas par pudeur et gentillesse, je me contente de leur rappeler chaque semaine par mail, seekingalpha, facebook ou twitter des données et faits qu’ils ignorent manifestement.

Il y en a d’autre qui possèdent une très bonne connaissance de la maladie, qui publient des articles très construits et argumentés, et même si je ne suis pas toujours d’accord sur leurs conclusions, je ne peux que saluer la qualité de leur travail. Ce ne sont souvent pas des analystes professionnels de grandes banques mais des analystes spécialisés avec une diffusion confidentielle comme "Vision and Value" sur seekingalpha.

Moi, comme je le rappelle à chaque article, je ne suis ni analyste financier, ni médecin, je ne suis que ce que l’on pourrait appeler un amateur éclairé, un candide impertinent qui partage ses recherches et analyses sur son blog.

Malgré mon bagage limité, je me permets quand même de critiquer les analyses qui me paraissent incomplètes ou faussées dans une quête utopique de la vérité.

Pour être honnête, les résultats publiés par GILEAD et INTERCEPT en ce début d’année ne me surprennent pas. Il serait peut-être prétentieux de dire qu’ils étaient prévisibles, mais un faisceau de présomptions pouvait permettre de les anticiper.

GILEAD, sur la base d’une étude de phase 2 peu académique, sans bras placébo et sur une quantité de patients ridicule a tenté de passer en force directement avec deux  phase 3 testant le SELONSERTIB.

Les résultats cliniques de la phase 2 étaient tout sauf probants et ceux de la phase 3sur la cirrhose sont catastrophique. Il reste à attendre la publication des résultats de la phase 3 sur la fibrose avancée pour confirmation mais les espoirs sont minces.

Malgré le fait que les spécialistes considèrent qu’il faut mieux valider les avantages cliniques de chaque médicament individuellement avant de les tester en combo, GILEAD s’obstine a lancer des études cliniques avec des cocktails de médicaments n’ayant rien prouvé individuellement.

Cela rend la lecture des résultats très difficile. Les mauvaises langues diront que cela permet aussi de ne pas permettre de sanctions violentes en cas d’échec comme pour l’étude SELONSERTIB + SIMTUZUMAB qui leur a permis d’utiliser les résultats pour mettre à la trappe le SIMTUZUMAB et lancer les études cliniques de phase 3  sur le SELONSERTIB sur la seule base de résultats obtenus  sur un petit sous-groupe de patients . On voit le résultat 2 ans après.


Le marché est un peu injuste avec les résultats publiés par INTERCEPT, il y a une déception marquée alors que si les analystes avaient fait leur travail correctement ils auraient pu tempérer les ardeurs des investisseurs sur la seule base de l’analyse des résultats des études précédentes.

Nonobstant les valeurs faciales des taux de succès obtenus, les résultats de l’OCALIVA dans la NASH sont selon moi exactement ceux auquel INTERCEPT pouvait prétendre. Dans FLINT, Phase 2b , une diminution statistiquement significative de la fibrose avait été constatée sur la population ITT  elle est confirmée en phase 3 avec REGENERATE. De même, aucune résolution de la NASH (ancienne et nouvelle définition) n’avait été constaté sur la population ITT en phase 2b , il en est de même en phase 3. Les populations des deux études étaient assez proches (85% des patients de FLINT avaient une fibrose de grade F1 F2 ou F3) , la différence se trouve peut-être dans les énormes biais dont a souffert l’étude FLINT que j’ai largement commentés ici en son temps.

On pouvait écarter les résultats du dosage à 10mg/jour, dès la publication de l’étude japonaise, j’avais alors mis en évidence la très faible probabilité que ce dosage soit efficace dans la NASH.

Certains Analystes trouvent les résultats dans la fibrose moins bons en phase 3 qu’en phase 2, ce n’est pas mon avis.

Il faut se garder de regarder le seul chiffre de la baisse de de la fibrose sous Ocaliva. Mais bien le ratio entre les baisses spontanées sous placébo et celles sous OCALIVA. Or ce dernier est meilleur en phase 3.

PHASE 2b : OCALIVA 35% vs  PLACEBO 19% p=0,004                                                                        Ratio= 1,8

PHASE 3 : OCALIVA 23,1% vs  PLACEBO 11,9% p=0,0002                                                                  Ratio= 1,94

Sur ce point, OCALIVA n’a pas démérité.

Avant la publication, INTERCEPT avait transmis à la presse ses attentes sur la base d’un panel de patients de FLINT sensés être proche de celui recruté dans REGENERATE.

Post hoc Phase 3 like, based on Phase 2b patients : OCALIVA 39% vs  PLACEBO 21% p=0,007      Ratio= 1,85

Comme on le voit encore une fois le Ratio OCALIVA/placebo est meilleur en phase 3 que dans les attentes.

Le principal bémol est dans les effets secondaires ou l’OCALIVA fait deux fois pire dans le prurit et un peu moins bien pour la hausse du LDL, cela limite fortement le potentiel d’usage du médicament mais comme nous le verrons plus loin il existe des solutions de combo pour compenser ces effets.

 

ET MAINTENANT ?

Nous allons commencer par attendre sans illusions les résultats de la phase 3 STELLAR3 du SELONSERTIB dici quelques mois.

Concernant l’OCALIVA, INTERCEPT va demander une autorisation de mise sur le marché de l’OCALIVA dans la NASH avec fibrose avancée au second semestre avec une possible obtention et une mise sur le marché début 2020

Pour cela INTERCEPT va se heurter à deux difficultés majeures.

Autant il semble probable que INTERCEPT arrive à convaincre la FDA, autant il sera plus difficile d’arriver à convaincre l’EMA que ses résultats intermédiaires sont suffisants pour prétendre à une autorisation.

Rappelons que l’EMA a clairement indiqué récemment dans son document provisoire concernant les études sur la NASH que pour les résultats intermédiaires, une baisse de 2 points de fibrose semblait nécessaire pour obtenir une autorisation :

« If an intermediate endpoint strategy is used in such compounds, it is currently recommended to use a stronger endpoint denoted as a composite at the individual patient level such as “fibrosis regression of at least 2 stages without worsening of NASH”, in which stage 2 fibrosis patients would need to achieve complete resolution of fibrosis, and patients with stage 3 would need to regress into a stage associated with only minimally increased risk for disease progression » 

 15 November 2018  EMA/CHMP/299976/2018 

L’absence de traitement sur le marché et l’urgence sanitaire sera peut être suffisante pour faire fléchir l’EMA, mais rien n’est gagné à ce jour. L’absence d’accès au marché Européen, égal en taille au marché américain, serait fortement préjudiciable aux ventes de l’OCALIVA.

Le second problème auquel va être confronté INTERCEPT va être celui du prix du traitement :

Actuellement l’OCALIVA est vendu dans la PBC pour un coût annuel d’environ 70000 $.

Il n’est pas envisageable que l’OCALIVA soit distribué à ce prix dans la NASH, la taille de la population touchée ainsi que le bénéfice tout relatif de la molécule ne permettra pas que les payeurs acceptent ce coût.

Les analystes évoquent pour les traitements de la NASH un prix annuel consensuel de 15000$ dans la NASH aux USA, et de 8000 $ en Europe. 

Dans les calculs du « market forecast » de NASHBIOTECHS j’ai été encore plus conservateur et estimé que le prix de vente moyen des médicament ciblant spécifiquement la fibrose serait seulement de 1000$ par mois aux États-Unis  soit 12000$ pour seulement 8000$ en Europe.

On comprend vite le problème, INTERCEPT ne va pas pouvoir continuer à vendre des doses de 5 et 10 mg à 70 000 $ dans la PBC, s’ils vendent des doses à 25 mg pour 15 000$, les patients savent couper des cachets en morceau !

Avec le prix de 15 000 $ pour 25 mg, un traitement de 5mg dans la PBC reviendra à 3 000$ soit 10 a 20 fois moins qu’actuellement, moins cher que le médicament générique UDCA.

INTERCEPT est donc confronté à un gros dilemme, le lancement de l’OCALIVA dans la fibrose induite par la NASH peut diviser par 20 ses revenus tirés de la PBC. Il va être intéressant de voir comment ils vont régler ce problème.

 

 

La grosse attente maintenant se porte sur les résultats de phase 3 de l’ELAFIBRANOR qui seront publiés à l’automne prochain.

Comme nous l’avons fait pour le SELONSERTIB et l’OCALIVA , on peut essayer de imaginer les résultats de l’ELAFIBRANOR en phase 3 sur la base des études précédentes.

Contrairement à ce que continuent de croire de nombreux Analystes survolant le sujet, l’ELAFIBRANOR a bien obtenu une résolution statistiquement significative de la NASH sur la population ITT de GOLDEN (Phase 2b) et sans aucun retraitement statistique.

Ce succès a été obtenu avec la nouvelle définition de réversion de la NASH, telle qu’actuellement utilisée dans les études de Phase 3 (l’ancienne définition était plus laxiste et avait artificiellement conduit à un grand nombre de réversion spontanées chez les patients placébo ce qui avait initialement perturbé la lecture des résultats de la phase 2b).

 

Ce succès a été obtenu sur une population comportant 15% de patients NAS 3 sans fibrose et donc bien moins favorable que la population recrutée en phase 3 (NAS>=4 avec Fibrose F2 – F3), l’analyse des résultats ayant montré que l’efficacité de l’ELAFIBRANOR augmentait avec la sévérité de la maladie.

Ces résultats antérieurs permettent d’aborder les futurs résultats de phase 3 avec confiance même, si, on le sait, rien n’est jamais gagné d’avance en termes d’études cliniques.

Le médicament cible donc, à contrario du SELONSERTIB et de l’OCALIVA, le cœur de la maladie. C’est un traitement étiologique et non symptomatique, il a donc vocation à servir de colonne vertébrale à tout traitement auquel il pourra être adjoint un traitement complémentaire spécifiquement anti-fibrotique.

Ce qui est très intéressant de constater, c’est que, outre sa totale safety, l’ELAFIBRANOR a démontré une action sur la baisse du taux de LDL, sur la baisse de l’hyperglycémie, et sur le prurit.

Au vu des derniers résultats de l’OCALIVA, il semble donc le candidat idéal pour une prescription combinée. Il existe même une étude préclinique démontrant une synergie entre les deux molécules permettant de baisser les dosages à effets équivalents.

DyybHLLX4AEgq1B

 

Si les résultats de l’ELAFIBRANOR sont au rendez-vous, Il se pourrait que pour une fois la chance soit du côté des patients, car si l’on peut imaginer, dans le cas d’une co-prescription des deux médicaments, que l’on puisse baisser les doses d’OCALIVA et simultanément compenser les effets secondaires que sont le prurit et l’élévation du LDL tout en traitant la NASH métabolique et baissant la fibrose, on mettrait alors à disposition des praticiens un nouvel outil thérapeutique proche de leurs attentes, et ce, 3  ans avant toute concurrence sur le marché.

Et bien sur, si d'aventure les resultats de l'ELAFIBRANOR dans la fibrose etaient positifs, cela compromettrait fortement l’avenir de l’OCALIVA.

Il est peut être temps pour les observateurs, analystes et investisseurs dexaminer objectivement quelles pourraient être les stratégies des gagnants de demain au regard des données accessibles aujourdhui.


Gery Divry


 Notez que je ne suis ni médecin, ni biologiste,  ni analyste financier, mon point de vue n’est que celui d’un amateur éclairé, il faut donc le prendre pour ce qu’il est, un point de vue discutable

 

 


WWW.NASHBIOTECHS.COM  -  Copyright G DIVRY 2015-2016  - Contact and TERMS OF USE