L’AVENIR DE INTERCEPT PHARMACEUTICAL DANS LA NASH EN QUESTION ! (updated)

Le chemin se rétrécit !!!


Apres l’annonce des résultats de l’étude clinique de phase 2 Japonaise sur l’OCA dans la NASH il convient de s’interroger sur le réel devenir de ce candidat médicament dans la NASH.

Depuis janvier 2014, INTERCEPT était considéré par le marché comme la société de biotechnologie la mieux placée pour le futur traitement de la NASH.

Leur étude de Phase 2b intitulée FLINT de 72 semaines intégrant 283 patients à l’origine comportait deux bras équilibrés, un Placebo et un OCA à 24mg/Jour par voie orale. INTERCEPT n’était pas le sponsor de cette étude qui avait été déléguée au National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK).

Début janvier 2014, INTERCEPT avait annoncé que le NIDDK avait décidé d’interrompre l’étude sur la base de résultats intermédiaires positifs ayant permis à l’étude d’atteindre son critère cible N°1. Il s’en était suivi une spéculation intense et le cours de bourse d’INTERCEPT était passé de 70 $ à plus de 400 $ en deux jours.

Il est apparu peu après que la société avait volontairement omis d’annoncer la deuxième cause de l’arrêt de l’étude clinique par le NIDDK, une forte augmentation du cholestérol significative en termes de risque pour les patients, le NIDDK ayant même demandé que l’ensemble des traitements délivrés aux patients soit impérativement interrompu sous 15 jours qui suivaient leur décision, ce qui n’est pas courant. Cette annonce ayant obrepticement déformé l’information donnée au public, l’action a rapidement reperdu près de 40% de sa valeur, ce qui a amené récemment à une Class action d’actionnaires se sentant floués par une communication orientée de la société leur ayant causé préjudice. INTERCEPT a voulu s’opposer à cette action, mais un Juge a confirmé, au vu des éléments à sa disposition, que la class action était justifiée et les attendus de son jugement sont une mine d’informations.

Il a fallu attendre juillet 2014 pour avoir une publication partielle des résultats de l’étude et novembre 2014 pour une publication complète associée à des commentaires assez critiques dans la revue the Lancet. 

On apprendra peu après que la publication de l’étude avait été initialement refusée par le New England Journal of Medecine pour des raisons de manque de rigueur scientifique, en partie pour la lecture histologique non centralisée des biopsies de foie.

A cette époque on lisait dans le BIOPHARM Insight Report

« From the BioPharm Insight report:

NEJM would not accept the FLINT data for publication because INTERCEPT published the early findings of the DSMB, said a person familiar. The trial suffered from a loss of power due to its early stop, which is something that nobody wants to talk about, said a second person familiar.

However, publication of the interim results was not the only reason the paper was rejected by NEJM, said the source familiar. The NEJM reviews did not like the fact that there were discrepancies between the liver biopsy pathology assessments at the central lab versus the local labs, the source added.

There were also concerns surrounding some of the statistical methods used to assess the data, the source said, though did not clarify further details. »

 

Ce qui peut se traduire par :

 

« Du rapport d’aperçu (de Perspicacité) BioPharm :

Le New England Journal of Medecine (NEJM)  n'aurait pas accepté les données de FLINT pour la publication parce qu'INTERCEPT aurait publié les premières découvertes du DSMB, a dit une personne familière.

Le fait que l'étude de phase 2b aurait subi d'une perte de puissance en raison de son arrêt précoce est quelque chose dont personne ne veut parler, a dit une deuxième personne familière.

Cependant, la publication des résultats provisoires n'était pas la seule raison pour laquelle l'article a été rejeté par le NEJM, a dit la source familière.

Les relecteurs de NEJM n'ont pas aimé le fait qu'il y avait des contradictions entre les évaluations de pathologie de biopsie de foie au laboratoire central contre les laboratoires locaux, et Il y avait aussi des préoccupations entourant certaines des méthodes statistiques utilisées.  »

L’étude, du fait de son interruption précoce, avait dû écarter les patients n’ayant pas fini le traitement et n’ayant pas pratiqué la seconde biopsie de contrôle. De ce fait, les résultats ont été calculés sur 200 patients uniquement vs les 283 initiaux, ce qui fait que 29% des patients ont dû être écartés de fait et que 71% uniquement de l’échantillon initial ont été finalement pris en compte.

L’étude atteignait son primary endpoint  (Baisse du NAS Score de 2 points sans aggravation de la fibrose)(45% OCA vs 21% placebo p=0,0002) mais échouait sur le secondary endpoint (Réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose)  22% OCA vs 13% placebo p=0,08) du fait d’un manque de signification statistique. Une analyse faite par mes soins montrera ultérieurement que les 22% annoncés sont en fait 18%

Elle mettait aussi en évidence une amélioration du score de la fibrose (36% OCA vs 19% placebo p=0,04) évolution moyenne de - 0,2 Points de fibrose

Par contre elle révélait plusieurs effets secondaires pouvant inquiéter :

-        une augmentation du LDL de +0,45 mmol/L vs placebo

-        une augmentation de l’insulino résistance (HOMA –IR )

et accessoirement un prurit notable ou important chez 23% des patients.

Des chercheurs ont aussi posé des questions sur la base des documents publiés dans le Lancet.

Une des questions soulignait, toujours sur la base des données publiées dans le Lancet, que l’OCA ne semblait pas avoir d’effet statistiquement significatif sur les patients non diabétiques, ce qui limiterait sa portée et des réponses contestant cette analyse ont malheureusement été faites sur la base de données toujours non publiées à ce jour !. 

Une étude Post Hoc, dont seulement quelques données triées ont été transmises et aucune publiées dans une revue scientifiques, a révélé que 20% des patients sensés avoir une NASH au début de l’étude FLINT n’étaient en fait pas malades de la NASH. Elle a aussi révélé que 26 patients avaient commencé  un traitement complémentaire avec des statines PENDANT l’étude ..

A mes yeux, et au vu des informations qui ont suivi  ces résultats paraissent déjà fragiles car de nombreux biais de l’étude, pour certains incroyables, ont été relevés.

 

-             La non lecture centralisée des biopsies qui est un biais reconnu.        

-             L’absence d’arrêt ou de stabilisation de traitements agissant sur la maladie (Vitamine E, statines) avant et pendant l’étude clinique.  

-             L’étude sur 8 centres seulement et dans un seul pays (USA).

-             La découverte a posteriori que INTERCEPT a compté, pour établir son pourcentage de réussite dans la réversion de la NASH, des patients qu’ils avaient classé comme n’ayant pas de NASH au début de l’étude.

-             Le constat a posteriori que 20% des patients recrutés n’avaient pas de NASH.

-             Le démarrage par des patients, en cours d’étude, de traitements interagissant avec la maladie (26 ont commencé un traitement à base de statines en cours d’étude clinique et une étude récente montre l’impact direct des statines dans la NASH http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.05.006) Comme 54% des patients de l’étude FLINT ont fini l’étude sous statines (50 étaient sous traitement avant l’étude et l’ont continué, 26 ont démarré un traitement pendant l’étude) cela jette un trouble sur la part des résultats obtenus lié à l’OCA vs celui lié aux statines.

 

Ces deux derniers points auraient, à eux seuls,  du necessiter une nouvelle publication complète  en écartant  les 40 patients sans NASH et les 26 patients ayant commencé un traitement sous statines et en recalculant l’ensemble des résultats. Or INTERCEPT s’est bien gardé de le faire ce qui, au vu de leur tendance à bien mettre en avant tous les points positifs dans leurs communications,  n’est pas bon signe.

On peut donc avec peu de chance de se tromper, imaginer que sur cet échantillon apuré des patients (134 patients restants) n’ayant pas respecté le protocole, les résultats ne sont pas au rendez vous sinon ils auraient été publiés.

Or voilà que les résultats partiels de l’autre étude de phase 2 concernant l’OCA dans la NASH  au Japon (JapicCTI-121993) viennent de tomber.

L’étude avait un design légèrement différent de celui de l’étude FLINT, portant sur 200 patients et comportant quatre bras (un placebo, un à 10 mg/jour, un à 20 mg/jour, un à 40 mg/jour).

Ce qui fait un échantillon de 50 patients par bras, ce qui est loin d’être ridicule et sans importance comme on a pu le lire, des études de phase 2 en cours dans la NASH ne comportent que 19 patients par bras. 

Les résultats présentés comme sans importance par la société sont catastrophiques

En effet les bras 10 mg et 20 mg n’ont pas atteint, et de loin, le critère ciblé de baisse du score NAS de deux points.

Le bras 40 mg atteint ce critère de très peu, sa p value étant 0,0496 quand la limite supérieure de signification statistique est fixée  à 0,05 ! et cela au prix de l’abandon de 26% des patients en cours d’étude dont 10% à cause du prurit qui a touché à divers niveaux 50% des patients.

Les mauvaises habitudes ne se perdant pas, ce taux de prurit très défavorable n’était pas publié dans le communiqué de presse d’INTERCEPT et il a fallu aller le chercher dans celui de Sumitomo son partenaire japonais.

De plus, aucun éléments n’ont été fourni sur l’évolution du bilan lipidique, qui étaient pourtant très attendus.  La seule information fournie est qu’il est cohérent avec ceux relevé dans l’étude FLINT. Encore une fois vu l’habitude d’INTERCEPT à bien mettre en avant tous les points positifs dans leurs communications cela n’est pas bon signe car cela signifie qu’ils sont sans doute pires pour la dose à 40 mg.

Un autre point extrêmement négatif est l’absence totale de résultats dans l’amélioration de la fibrose sur l’ensemble des bras or c’est sur cette supposée amélioration de la  Fibrose dans la NASH que INTERCEPT a obtenu le statut de Breakthrough thérapy de la FDA. 

On peut ecarter l’argument de l’echantillon plus petit impactant la lecture des resultats car si l'on considère l'ensemble de l'échantillon traité avec de l'OCA au japon ca fait 150 patients soit 50% de plus que dans FLINT et malgré cela AUCUNE AMELIORATION DE LA FIBROSE NOTABLE ... l'argument des petits échantillons a bon dos

Même si l’on exclue le bras 10 mg, le bras 20mg reste très proche de celui de FLINT 24 mg et le 40 mg est fortement plus dosé. On peut constater qu'en cumulant ces deux echantillons on a exactement le meme nombre de patients traités que FLINT (100) toujours sur 72 semaines et avec une dose moyenne de 30 mg supérieure a celle de FLINT ... et malgré cela TOUJOURS AUCUNE AMELIORATION DE LA FIBROSE ??

J’avais exprimé il y a quelques mois mes forts doutes sur la validité de ces résultats sur la Fibrose dans FLINT étant donné le taux d’erreur de lecture des biopsies reconnu par INTERCEPT quand on sait que le score de fibrose est totalement dépendant de cette lecture.

La faiblesse statistique des résultats de l’Etude FLINT laissait déjà donc de forts doutes sur l’efficacité de l’OCA  sur la NASH et sur la fibrose. L’étude japonaise ne laisse aucun doute.

Rappelons que le critère principal de l’étude FLINT était identique à celui de l’étude  pilotée par Sumitomo, une baisse du score NAS de deux points minimum sans aggravation de la fibrose.

Le critère principal demandé maintenant par les Agences en phase 3 est bien plus exigeant :

Pour donner un exemple :

  • Avec le critère des études de phase 2 sur l’OCA « baisse du score NAS de deux points minimum sans aggravation de la fibrose. », un patient ayant une NASH  avec un score NAS de 7  est considéré comme un succès s’il atteint un score de 5 à la fin de l’étude. 
  • Avec le critère exigé maintenant en phase 3, « La réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose », il faudrait que son score NAS soit égal à 2 en fin d’étude pour être considéré comme un succès, soit une baisse de son score NAS de 5 points.


Ce critère était le second critère de l’étude FLINT et l’OCA ne l’a jamais atteint, ils ont même bricolé leur score pour essayer de le faire croire (voir article sur ce sujet).

Or aujourd’hui on nous raconte une belle histoire pour nous expliquer que tout cela n’est pas significatif et que la phase 3 d’INTERCEPT et son beau design sera un succès.

Je passe mon temps professionnel à essayer de dégager ce que les américains appellent  ‘ the big picture’  c’est a dire le tableau général à partir d’élément secondaires, et ici, j’ai vraiment du mal à y croire.


Si l’on examine le dernier design publié de la phase 3 « REGENERATE »

2000 patients et 3 bras :

-             un bras 10mg / jour

-             un bras 24mg / jour

-             un bras placebo

L’étude FLINT ne comportait qu’un bras à 24 mg/ jour et avait été mise en cause pour ses effets secondaires, prurit et augmentation du LDL.

Lors de la présentation initiale du design, INTERCEPT a expliqué que, s’appuyant sur leurs études de l’OCA dans la PBC, ils subodoraient qu’une dose de 10 mg avait de grandes chances d’être efficace sur la NASH avec moins d’effets secondaires.

Il est à noter que si la relation effet dose sur la NASH n’avait pu être prouvée avec l’étude FLINT, elle était établie sur les effets secondaires de part les études sur la PBC.

Or l’étude Japonaise balaye cet argument de manière magistrale, l’effet dose est maintenant prouvé sur la NASH, de ce fait les résultats déjà moyens de l’étude FLINT ont très peu de chances de se retrouver meilleurs avec une dose à 10 mg.

Le dernier point défavorable pour INTERCEPT  dans la NASH est la nouvelle définition consensuelle révisée de NASH mise à jour lors de la réunion de l'AASLD en Novembre 2015.

Cette nouvelle définition de la reversion  est plus difficile à atteindre car elle supprime le paramètre de stéatose des critères de réversion et augmente l'impact du paramètre de ballooning lobulaire.

Malheureusement, l'étude  FLINT montre que l'impact  de l’OCA est fort sur la stéatose et faible sur le ballooning lobulaire. 

Cela pourrait compromettre  serieusement les résultats attendus sur la résolution de la NASH dans la future phase 3

On se demande donc pourquoi, malgré leurs assertions faites a chaud, INTERCEPT irait dépenser des centaines de millions de dollars sur un bras d’étude qui a très peu de                                                                       chance d’avoir un résultat positif.

Ils auraient plutôt intérêt à essayer un bras avec une dose plus forte, mais voilà, l’étude japonaise montre une aggravation quasi insoutenable des effets secondaires à plus forte dose (50% de prurit) totalement incompatible avec la mise sur le marché d’un médicament de traitement chronique.




IL N’ONT PAS REUSSI A MONTRER UNE AMELIORATION DE LA FIBROSE QUELLE QUE SOIT LA DOSE 


In NASH REVERSION wich is the criteria applied in the future Phase 3 REGENERATE the results are disastrous .


N’ONT PAS REUSSI A MONTRER UNE REVERSION DE LA NASH QUELLE QUE SOIT LA DOSE 













LE PRURIT EST CONFIRME COMME UN REEL PROBLEME


INTERCEPT se retrouve coincé entre le marteau et l’enclume, entre le minimum de dose pour avoir un effet sur la NASH et le maximum de dose acceptable pour les effets secondaires. 

Avant l’étude japonaise on pouvait imaginer qu’il existait un dosage idéal, situé entre ces deux bornes, qui pourrait permettre d’atteindre le marché, après l’étude japonaise, on a bien l’impression que cet intervalle n’a jamais existé.

 

Les dirigeants d’INTERCEPT ne sont pas stupides, et ils ont les mêmes chiffres, alors pourquoi insistent ils ?

Ils ont 700 M$ de cash en banque et pourraient en profiter pour lancer d’autres recherches et pousser d’autres produits de leur pipeline. Malgré cela, ils font comme si de rien n’était et clament qu’ils vont lancer leur étude de phase 3 comme prévu sans en modifier le design.

Mon opinion est que INTERCEPT et son OCA est devenu un produit financier plus qu’un potentiel blockbuster pharmaceutique. Il suffit de voir le nombre de fonds et de banques engagés sur la valeur pour comprendre.

Un retrait de l’OCA dans la NASH, même s’il serait logique scientifiquement parlant est inenvisageable, tout du moins à court terme, financièrement parlant.

De ce fait malgré les mauvaises nouvelles qui s’enchainent, le procès en class action, les dirigeants qui ont vendu plus de 60% de leurs actions dans les six derniers mois,  les analystes financiers payés par les fonds et le banques, soutiennent la valeur contre vents et marées, se permettant de donner des valorisation stratosphériques ( 15 ou 20 milliards de $) totalement décalées avec la réalité scientifique de l’OCA.

On voit même des Banques comme Barclays venir sur le terrain scientifique dans des communiqués à leurs clients en faisant référence à des explications scientifiques hasardeuses pour soutenir le cours, explications que la société elle même n’a pas osé utiliser. Cette banque a publié un communiqué suite aux résultats de l’étude japonaise, les qualifiant de ‘sans intérêt’, on croit rêver !!

A mon avis il en sera ainsi tant que l’ensemble de ces fonds et banques ne seront pas sortis discrètement de la valeur et la direction d’INTERCEPT ne va pas prendre le risque de provoquer un séisme financier en annonçant prématurément ce qui me semble pourtant une évidence, Le chemin de l’OCA vers le marché de la NASH est devenu si étroit que le risque n’en vaut pas la chandelle.

Je serais un petit porteur américain je serais tres tres méfiant.

 

L’avenir nous dira si j’avais raison ou pas, et ceci n’est que l’opinion d’un petit porteur et qui plus est actionnaire d’une société concurrente d’ INTERCEPT.  

 

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