UN BIEN BEL ARTICLE DANS ‘NATURE'

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Je viens de lire l’article paru dans ‘NATURE’  il y a une semaine (22 janvier 2016 ) une des revue scientifique les plus lues au monde et réputée pour le sérieux et la qualité de ses articles

Cet article intitulé 

Non-alcoholic steatohepatitis: emerging molecular targets and therapeutic strategies

Giovanni MussoMaurizio Cassader Roberto Gambino

Fait le point sur l’ensemble des stratégie moleculaires des médicaments en lice pour le traitement de la NASH.

Il est extrêmement bien fait et complet sur l’ensemble des cibles moleculaires des candidats médicaments. il va de soit que les scientifiques spécialistes se régaleront mais qu’à mon niveau, ma lecture est restée basique.

Ce que j’ai retenu c’est que la partie de l’article sur les PPAR agonists fait la part belle au GFT 505, que nulle part il est fait mesntion d’un echec de l’étude de phase 2 b ( ca change)  mais plutôt du fait que l’etude GOLDEN a démontré une efficacité significative sur la NASH ..

Ci dessous une traduction approximative de l’extrait concernant les PPAR vous permettra d’en juger :


«  Les Récepteurs de peroxisome proliferator-activated. 


Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires et peuvent être classés en trois isotypes désignés PPARα, PPARδ (connu 

sous le nom PPARß également) et PPARΥ. Les PPAR forment des hétérodimères avec RXR, et le dimère du PPAR-RXR régule la transcription des gènes en se liant à des éléments de réponse PPAR (PPRE)PPARα est exprimé dans le foie et d'autres tissus métaboliquement actifs (y compris le muscle strié, du rein et du pancréas), où il régule de nombreuses enzymes impliquées dans acides gras β-oxydation mitochondriale et peroxysomales, microsomale ω-oxydation, transporteurs membranaires d'acides gras de plasma et la cétogenèse, ainsi décalant vers le métabolisme hépatique des lipides oxy- dation. Activation de PPARa améliore également la clairance plasmatique tri- glycéride par régulation positive de l'expression de la lipoprotéine lipase (LPL) et la régulation négative de la sécrétion hépatique ApoCIII, un inhibiteur de la LPL. Une autre cible PPARα, PPARα, catalase, améliore le peroxyde d'hydrogène (H2O2) désintoxication et protège les hépatocytes du stress oxydatif, qui est censé avoir un rôle crucial dans la blessure de foie dans la NASH (voir ci-dessous) 44.PPARα améliore également la transcription de FGF21; FGF21 semble être crucial pour les fonctions métaboliques de PPARα, que des souris knock-out FGF21 nourris avec un régime riche en graisses a montré la stéatose hépatique et la dation et cétogénèse acide gras avec facultés affaiblies. Approches thérapeutiques pour interférer avec FGF21 directement sont discutés plus en détail ci-dessous.PPARα a des effets anti-inflammatoires, comme il supprime la réponse inflammatoire de phase aiguë par l'intermédiaire de mécanismes de liaison PPRE--dépendants et la liaison PPRE-indépendants. PPARα supprime cytokine induite et la sécrétion induite par un lipopolysaccharide-de l'interleukine 1 (IL-1), IL-6 et le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'expression de molécules d'adhésion inter-molécules d'adhérence cellulaire 1 (ICAM1) et cellules vasculaires molécule d'adhésion 1 (VCAM1) in vitro et in vivo, indépendamment de liaison à l'ADN directe. Fait important, ces effets indépendants PPRE ont été suffisants pour protéger le foie contre inflammation et la fibrose induite par l'alimentation méthionine-choline déficient, sans affecter l'oxydation des acides gras et l'accumulation des lipides.Les fibrates, qui sont de faibles PPARα(avec les valeurs de la CE de 30.000 et 50.000 Nm pour le fénofibrate et le bézafibrate, respectivement), avoir des effets hépatoprotectrices dans des modèles rongeurs de NASH. Toutefois, le relativement faible puissance de fibrates et d'autres agonistes de PPAR disponibles, le faible niveau d'expression de PPARα dans le foie humain par rapport au foie de rongeurs et de l'observation que l’expression du PPARα diminue progressivement avec la fibrose peut expliquer les résultats contradictoires des premiers agonistes de PPAR dans les essais clinique randomisé. Ces résultats ont amené le développement de nouveaux agonistes de PPARα plus puissants, dont le modulateur sélectif de PPAR K-877 (EC50 = 1 nM) et le double PPARα et PPARδ agoniste GFT505 (EC50 = 6 nM), ce qui active à la fois PPARα et PPARδ.PPARδ est exprimé de manière ubiquitaire et a été impliquée dans le métabolisme des lipides et de l'homéostasie énergétique de divers organes, y compris le foie. Dans les cellules non parenchymateuses, PPARδ est anti-inflammatoire comme il polarise les macrophages à partir d'un phénotype pro-inflammatoire M1 à un anti-inflammatoire, pro résoudre phénotype M2; En outre, contrairement PPARα, PPARδ est également exprimé dans les sites extra-hépatiques, où elle fait la promotion d'acides gras β-oxydation et la thermogenèse adaptative.Dans les modèles précliniques de NASH, agonistes de PPARδ améliorées oxydation hépatique de lipides et d'insuline la sensibilité et la réduction de la stéatose, l'inflammation et la fibrogenèse MBX-8025, un modulateur de PPAR puissant et sélectif (CE50 = 2 nm), les niveaux d'enzymes hépatiques réduits, les niveaux de marqueurs inflammatoires, l'insuline la résistance et la dyslipidémie athérogène chez les patients en surpoids avec dyslipidaemia55.Compte tenu des effets complémentaires et la distribution tissulaire de PPARα et PPARδ, agonistes de PPAR double et PPARδ ont été évaluées chez les patients atteints de NASH. GFT505 a montré des effets hépatoprotectrices substantielles dans des modèles rongeurs de NASH. Dans une étude de phase IIb essai clinique récemment achevé randomisée contrôlée contre placebo (OR-505), le GFT505, administrée pendant 1 an, a significativement améliorée les résultats histologique de la stéatohépatite, la fibrose et les marqueurs de l'inflammation et métabolisme lipidique et glucidique dans 202 patients avec confirmation de NASH par biopsie ; le développeur de GFT505, Genfit, envisage maintenant d'évaluer ce composé dans un essai de phase III » 


Cette publication dans Nature confirme la bonne image que portent les KOLs sur le Travail de GENFIT


Par contre concernant intercept et l’OCA ils sont beaucoup plus critiques et j’ai vraiment été surpris par leur septicisme affiché.

j’ai soutenu les memes theses dans de nombreux articles sur ce site mais voir mes doutes confirmés dans un article publié dans Nature me rassure sur ce qu’il reste de mes capacité d’analyse.

Ci dessous la traduction approximative de l’extrait sur l’OCA et Intercept


«  Sur cette base, puissants agonistes synthétiques semi-FXR des acides biliaires ont été développés pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique. 

L'acide Obeticholic (OCA; aussi connu comme INT-747), un dérivé semi-synthétique de l'acide chénodésoxycholique qui se lie à FXR avec une puissance d'environ fois plus élevée que l'acide chénodésoxycholique a été évalué récemment dans une étude (FLINT) randomisée multicentrique, en double aveugle.

Bien que le traitement avec 25 mg OCA significativement amélioré le résultat principal histologique (tel que mesuré par l'activité de NAFLD score) et score de fibrose des patients par rapport à ceux des patients traités avec le placebo, la résolution NASH a eu lieu dans seulement 22% des patients traités par OCA après 72 semaines ( p = 0,08 par rapport au placebo). 

En outre, bien que OCA ait amélioré lle score de la fibrose du foie stade dans l’etude FLINT, un effet non rencore obtenu par des molecules testés précédemment dans la NASH, la fraction des patients avec une résolution de fibrose avancée ne différait pas significativement entre les groupes et le traitement avec une dose  d’OCA de 40 mg par jour n’a pas réussi à améliorer le score de fibrose dans un autre essai clinique randomisé de phase IIa au Japon (voir le communiqué de presse Intercept Pharmaceuticals pour de plus amples informations). 

Comme la présence de NASH et la  bridged fibrosis sont deux bons prédicteurs de la progression de la maladie du foie et les complications liées au foie, la pertinence clinique des résultats de l'essai FLINT exige une évaluation plus approfondie.

En outre, OCA n'a pas été efficace pou 47% des participants à l'étude qui n’avaient pas de diabète.  le fait que des personnes avec et sans diabète auraient des taux ou des filières pour le métabolisme de l'acide biliaire différents justifie une future enquête. 

Enfin, une diminution de 5% des niveaux HDLC, couplée avec une augmentation de 16% des lipoprotéines de basse densité cholestérol (LDLC), a été observée chez les patients traités avec l'OCA par rapport à ceux traités avec le placebo; les effets de ces changements sur le risque à long terme de la maladie cardio-vasculaire chez les patients atteints de NASH est inconnue. 

Pour explorer ces préoccupations, en Septembre 2015, Intercept a initié un essai de phase III appelé REGENERATE, qui devrait recruter environ 2.000 patients souffrant de NASH avec fibrose hépatique avancée jusqu'à 300 centres dans le monde entier. "



Les doutes exprimés sont clairs et sans concessions, pour moi cela confirme encore une fois la position de leader de GENFIT dans le futur traitement de la NASH.


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